CKD-MBD的诊治

11thApr2013,ShanghaiCKD-MBD的诊治2目录CKD–MBD与高磷血症●定义与诊断●高磷血症是CKD-MBD的核心环节●高磷血症的危害高磷血症治疗及磷结合剂选择●高磷血症的治疗策略●传统磷结合剂●碳酸镧——不含钙的新一代强效磷结合剂CKD-MBD与高磷血症Tobeasbraveasthepeoplewehelp4CalciumPhosphateParathyroidhormoneVitaminDBoneturnoverMineralisationVolumeLineargrowthStrengthVascularorsofttissuecalcificationMoeetalKI2006CKD-MBD临床危害NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2003;42(suppl3):S1-S201.BlockGA,etal.JAmSocNephrol.2004;15:2208-2218.KestenbaumB,etal.EurJClinInvest.2007;37:607-622.GoodmanWG,etal.AmJKidneyDis.2004;43:572-579.MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.实验室检查异常血管及软组织钙化肾性骨病•骨痛•骨折•甲旁亢•心血管事件增加•住院率增加•死亡率增加临床危害高磷血症是CKD-MBD发生的关键高磷血症的危害死亡率增加高磷血症继发性甲旁亢骨代谢紊乱血管及软组织钙化抑制活性vitD合成血磷水平每升高1mg/dl,CKD患者死亡风险升高18%JAMA2011,305:1119-1127BlockGAetal.JASN2004;15:2208–18N=40,538血磷,mg/dL0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.02.2死亡风险(RR,95%CI)K/DOQI目标范围3.5–5.5mg/dL(1.1–1.78mmol/L)2.4高磷血症是死亡率的一个独立危险因素高磷血症治疗及磷结合剂选择随CKD进展，血磷水平逐渐升高10CraverL,etal.NephrolDialTransplan.2007;22(4):1171-1176.*P＜0.05CKD3vsCKD4;**P＜0.05CKD4vsCKD53.03.54.04.55.05.5血磷平均浓度(mg/dL)CKD1期CKD2期CKD3期CKD4期CKD5期***血磷水平从CKD3期开始呈进行性上升，4期显著升高我国高磷血症的患病率明显高于西方发达国家11高磷血症的发生率(%)研究显示：我国超过半数以上的透析患者血磷水平＞5.5mg/dL（1.78mmol/L）1.DialysisOutcomesandPracticePatternsStudy:DOPPSannualreport.:;2010.http//(1):116.高磷血症的治疗策略•饮食限制：依从性差；过度限制会导致营养不良，增加死亡率。•透析：透析患者每天至少摄入800-1000mg磷(每周摄入5600-7000mg)，而每次血液透析仅能清除800mg磷，每周3次透析最多可以清除2400mg磷，显著少于每周摄入量，长久下去必然导致体内磷超负荷。•磷结合剂磷结合剂的种类含铝磷结合剂，如：氢氧化铝，由于铝在人体蓄积易导致铝中毒，因此氢氧化铝目前已很少使用。含钙磷结合剂，如：碳酸钙、醋酸钙，长期服用增加体内钙负荷，易发生高血钙，增加血管钙化风险，使用受限制。非铝非钙类磷结合剂，如：碳酸镧、司维拉姆，新一代磷结合剂，不含铝和钙元素，是高磷血症患者的新选择。含铝的磷结合剂有效、短期迅速降磷铝中毒：贫血、骨病、中枢神经系统损害仅作短期治疗脑部病变&痴呆小细胞性贫血软骨病含钙磷结合剂显著增加动脉钙化风险存在冠状动脉钙化（CAC）的患者口服钙剂的剂量显著高于不存在CAC的患者1一些研究显示，与含钙磷结合剂相比，非钙磷结合剂可延缓动脉钙化进展2,3钙剂日均剂量(mg/日)不存在CAC的患者(n=25)存在CAC的患者(n=14)P=0.021.GoodmanWG,etal.NEnglJMed.2000;342(20):1478-1483.2.KalilRS,etal.JAmSocNephrol.2009;20:399A.3.ChertowGM,etal.KidneyInt.2002;62(1):245-252.15血管钙化的后果高磷血症若未得以控制，其长期最显著的并发症为血管钙化1。血管钙化是一个动态矿化的过程，高磷血症可诱导血管平滑肌细胞转化为成骨样细胞，成骨样细胞可引起局部钙化2。血管钙化的后果1毛细血管和小动脉钙化可导致坏死性皮肤病变或皮下出血性病变。钙在心瓣膜的沉积可作为全身血管钙化的标志。钙沉积于心脏组织会扰乱心脏传导系统，导致严重的心律失常。对于CKD5期的血液透析患者，动脉内壁钙化可增加死亡风险。161.LedererE.Hyperphosphatemia.Availablefrom:(6):1139–1150.KDIGO指南建议四类患者限制钙剂使用17KDIGOCKD-MBDWorkgroup.KidneyIntSuppl.2009;(113):S1-130.CKD3-5D期伴高磷血症的患者，下列四类患者应限制使用含钙磷结合剂：其他不适用于钙剂患者类型18老年患者血管钙化的患病率随着年龄的增长而增加。糖尿病患者易发生低动力性骨病。糖尿病通常被认为是血管钙化的危险因素。慢性炎症患者炎症增加钙化风险。绝经后患者雌激素的存在有助于女性肾病患者较少发生动脉钙化，绝经后的女性动脉钙化的发生率显著升高。CozzolinoM,etal.NephrolDialTransplant.2011;26(2)402-407.司维拉姆多丙稀胺：盐酸司维拉姆、碳酸司维拉姆不增加血钙和铝浓度，降低TC、LDL及心血管事件降磷作用与含钙的磷结合剂相当司维拉姆存在的问题治疗所需剂量较大：要达到有效剂量，每天需服用9-12片，严重影响患者服药的依从性（患者同时还要服用其他10余种药物）磷结合力受PH影响：盐酸司维拉姆在pH7时药效最佳,pH值较低时,其结合磷酸盐的潜能显著减低,而在体内司维拉姆与磷的结合主要发生在胃和近端小肠;大剂量的司维拉姆能显著降低脂溶性维生素A、D、E、K的吸收;（尤其是需要合并使用骨化三醇的患者）盐酸司维拉姆会导致代谢性酸中毒21福斯利诺®—不含钙的新一代强效磷结合剂福斯利诺(碳酸镧)新一代不含钙的降磷药物镧元素：1839年由Mosander发现分子量：139道尔顿（有两个稳定同位素）广泛存在于自然界和食物中，正常人每日可经食物摄入微量的镧1正三价镧离子(La3+)与磷酸根离子(PO43-)有高度亲和力2221.CrookerBA,etal.JNutr.1982;112(7):1353-1361.2.CetinerZS,etal.ChemGeol.2005;217:147-169.福斯利诺药代动力学特点吸收碳酸镧口服时生物利用度极低，经胃肠道吸收的量0.002%分布大量人体和动物研究表明，长期口服碳酸镧，镧不会在血浆中蓄积。镧不通过血脑屏障。代谢镧在体内不被代谢排泄绝大多数镧经粪便排泄，仅有大约口服剂量的0.000031%经尿液排出在动物中静脉给药显示，镧主要通过胆汁及直接透过肠壁经粪便排泄。肾脏仅为其排泄的次要途径。23福斯利诺®产品说明书福斯利诺磷结合力最强与其他磷结合剂相比，福斯利诺®磷结合力最强240.00.51.01.52.02.52.01.01.00.75相对碳酸钙的磷结合系数司维拉姆碳酸钙醋酸钙碳酸镧1.5氢氧化铝该研究荟萃大量体内体外研究，以单位剂量碳酸钙结合磷的量为基准，评估相同剂量各种磷结合剂对磷的结合能力。DaugirdasJT,etal.SeminDial.2011;21:41-49.福斯利诺磷结合力受胃肠道pH值变化影响小在pH值为3-7范围内，碳酸镧均保持很高的磷结合力25100磷结合力(%)020406080碳酸镧碳酸钙醋酸钙氢氧化铝020406080100020406080100pH5pH3pH7碳酸镧碳酸钙醋酸钙氢氧化铝碳酸镧碳酸钙醋酸钙氢氧化铝AutissierV,etal.JPharmSci.2007;96(10):2818-2827.福斯利诺用药片数最少，增加患者依从性26036912每天服药片数碳酸钙（500mg/片）醋酸钙（667mg/片）碳酸镧（500mg/片）碳酸司维拉姆（800mg/片）3片*7片*9片*10片*DaugirdasJT,etal.SeminDial.2011;21:41-49.与其他磷结合剂相比，结合相同剂量的磷，福斯利诺用药片数最少体内研究显示，1g碳酸钙或醋酸钙能结合45mg磷，1g碳酸镧能结合135mg磷，1g碳酸司维拉姆能结合26mg磷*根据磷结合剂能结合血液透析患者每天体内增加的磷约200mg计算福斯利诺快速降磷，疗效持久稳定27血磷水平均值（mmol/L）6个月对照研究(n=533)6个月延长研究(n=333)2年延长研究(n=112)K/DOQI指南推荐血磷达标值＜1.78mmol/L福斯利诺®可在1周内使血磷水平下降福斯利诺®治疗3年可使69%的患者血磷达标多中心、随机对照研究，共入组800例血磷＞1.80mmol/L(5.58mg/dl)的透析患者，口服碳酸镧（375-3000mg/天，n=533）或碳酸钙（1500-9000mg/天，n=267）治疗6个月，随后碳酸镧组（n=333）和碳酸钙组（n=185）均接受碳酸镧继续治疗6个月，对161例患者再随访2年（从入组开始即接受碳酸镧患者112例）。观察血磷的变化情况。HutchisonAJ,etal.NephronClinPract.2006;102(2):c61-c71.福斯利诺降磷疗效显著优于司维拉姆28*–2.0–1.8–1.6–1.4–1.2–1.0–0.8–0.6–0.4–0.2001234（周）血磷较基线变化(mg/dL)碳酸镧盐酸司维拉姆**P0.05碳酸镧vs盐酸司维拉姆该研究为一项随机、开放式、交叉对照研究，共入组181例年满18岁维持每周2-3次血液透析至少2个月的5期慢性肾衰竭患者，随机分别接受碳酸镧（2250-3000mg/天,n=95）或司维拉姆（4800-6400mg/天,n=86）治疗4周，然后经过2周洗脱期后，两组患者互换治疗方案，再进行4周治疗，观察血磷的变化情况。SpragueSM,etal，ClinNephrol.2009;72(4):252-258.碳酸镧n=165163153148136盐酸司维拉姆n=161151148142135福斯利诺®疗效及治疗满意度显著优于其他磷结合剂29作者入组人数(n)患者类型研究结果VemuriN,etal.1(2011)2520包括以下患者：•105例未经磷结合剂治疗•1045例经钙剂治疗•958例经司维拉姆治疗•412例经磷结合剂联合治疗1751例患者完成16周的治疗。经碳酸镧治疗，血磷水平得到有效控制，并且患者和医生对碳酸镧的满意度也更高，片剂负荷更小。HutchisonAJ,etal.2(2008)367应用其他磷结合剂患者，转成碳酸镧单药治疗换用碳酸镧治疗12周后，血磷水平得到有效控制，并且由于片剂负荷小，可简化CKD5期患者高磷血症的管理。1.VemuriN,etal.BMCNephrol.2011;49:1