第十二章经皮吸收制剂-药剂学

第十二章经皮吸收制剂学习目标1.掌握经皮吸收制剂的分类、皮肤的基本生理结构与吸收途径。2.熟悉影响药物经皮吸收的因素，了解促进药物经皮吸收的新技术、经皮吸收制剂的研究内容。3.熟悉膜材的加工和改性、经皮给药系统的高分子材料种类及特性，了解经皮吸收制剂的质量控制。第一节概述一、经皮吸收制剂的含义、特点1．经皮吸收制剂的含义2．经皮吸收制剂的特点经皮吸收制剂或称经皮给药系统：(TDDS）系指经皮肤敷贴方式用药，药物由皮肤吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防的一类制剂。又称为贴剂（patch）或贴片。（1）避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠灭活，提高了治疗效果。药物可长时间持续扩散进入血液循环。（2）维持恒定的血药浓度或生理效应，增强了治疗效果，减少了胃肠给药的副作用。（3）延长作用时间，减少用药次数，改善患者用药顺应性。（4）患者可以自主用药，减少个体间差异和个体内差异。优点：起效较慢，且多数药物不能达到有效治疗浓度TDDS的剂量较小，一般认为每日超过5mg的药物就已经不容易制备成理想的TDDS对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成TDDSTDDS生产工艺和条件也较复杂局限性：二、经皮吸收制剂的分类TDDS分类膜控释型黏胶分散型骨架扩散型微贮库型膜控释型TDDS（membrane-moderatedtypeTDDS）主要由背衬层、药物贮库、控释膜层、黏胶层和防黏层（保护层）五部分组成。背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制备黏胶分散型（adhesivedispersion-typeTDDS）的药物贮库层及控释层均由压敏胶组成。药物均匀分散或溶解在疏水或亲水的聚合物骨架中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜，与压敏胶层、背衬层及防黏层复合即成为骨架扩散型TDDS（matrix-diffusiontype，TDDS）微贮库型系统(microreservoir-typeTDDS)兼具膜控制型和骨架型的特点。其一般制备方法是先把药物分散在水溶性聚合物(如聚乙二醇)的水溶液中，再将该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高切变机械力下，使形成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳定的包含有球型液滴药库的分散系统，将此系统制成一定面积及厚度的药膜，置于黏胶层中心，加防黏层即得。微贮库型TDDS示意图第二节经皮吸收制剂的设计一、皮肤的结构与生理1.表皮：2.生长表皮：3.真皮和皮下脂肪组织：4.皮肤附属器：皮肤结构模式图药物通过皮肤的途径药物从介质中释放表面皮脂层通过表皮通过附属器角质层毛囊、皮脂腺汗腺细胞内细胞间活性表皮真皮毛细血管吸收二、影响药物经皮吸收的生理因素1.皮肤的水合作用：水合程度高，药物渗透性增加2.角质层的厚度3.皮肤条件：角质层受损、某些皮肤病、皮肤温度等4.皮肤的结合与代谢：分子大小及脂溶性pH与pKaTDDS中药物的浓度药物剂量三、TDDS设计的剂型因素以低分子量为宜剂量小、作用强离子型药物一般不易透过角质层，而非解离型药物具有相对较高的渗透性在低浓度范围内增加药物浓度可促进扩散四、渗透促进剂在TDDS中的应用理想的经皮吸收促进剂应具备的条件是：（1）对皮肤及机体无药理作用、无毒、无刺激性及无过敏反应。（2）应用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能。（3）不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失。（4）不与药物及其他附加剂产生物理化学作用。（5）无色、无臭。渗透促进剂（penetrationenhancers）是指那些能加速药物渗透穿过皮肤的物质。角质保湿剂醇类化合物氮酮有机酸、脂肪醇表面活性剂其他渗透促进剂常用渗透促进剂五、经皮吸收研究用仪器（一）渗透扩散池在TDDS处方和工艺研究中，主要利用各种透皮扩散池模拟药物在体渗透过程，以测定药物的释药性质、选择透皮促进剂、及筛选处方等。常用扩散池有三种：单室、双室和流通扩散池。（二）扩散液和接受液接受液对于难溶性药物，一般选其饱和水溶液作为扩散液；对于水溶性较大药物应选择一定浓度溶液，保证扩散液浓度大于接受液浓度（至少10倍以上）。扩散液一般是生理盐水或磷酸盐缓冲液•（三）皮肤样品•人体皮肤是经皮给药研究的最理想皮肤样品，在－20℃以下贮存新鲜皮肤。。•皮肤样品如不用于试验，可真空密闭包装后置－20℃冰箱保存，临用前取出。第三节经皮吸收制剂的制备一、经皮吸收制剂的制备工艺（一）膜控释型（二）黏胶分散型（三）骨架扩散型（四）微贮库扩散型铝箔（背衬层）药物粉末及分散剂、溶剂或半固体基质及压敏胶压敏胶控释膜药物贮库材料膜复合材料混合或溶解涂布，加防黏层热合或黏合切割包装印字膜控释型TDDS生产流程压敏胶药物致孔剂压敏胶背衬材料复合层1混合涂布复合层4切割包装黏胶分散型TDDS生产流程复合层3复合层2压敏胶药物控释压敏胶甘油+水PVA,PVP等水溶性聚合物压敏胶背衬层凝胶药库黏胶层涂胶防黏层分割包装混合骨架扩散型TDDS生产流程水溶液药物分剂量复合1复合2聚乙二醇有机硅聚合物或单体铝箔压敏胶聚合成型包装涂布黏胶层控温混合或复合1防黏层溶液或混悬液微贮库型TDDS生产流程水药物交联剂，黏度调节剂复合2•二、膜材的加工、改性、复合和成型•（一）膜材的加工方法•（二）膜材的改性溶蚀法核辐射法拉伸法（三）膜材的复合和成型•涂布和干燥•复合常用的涂布液有压敏胶溶液（或混悬液）、药库溶液（或混悬液）或其他成膜溶液和防黏纸上的硅油等。将涂布液涂布在相应材料上，如铝箔、膜材等，干燥除去溶剂即得。把各层次复合在一起就形成多层的TDDS，如膜控释型的硝酸甘油TDDS，系将涂布有压敏胶层的控释膜先与防黏纸黏合，然后通过热压法使控释膜的边缘与铝箔上的复合聚乙烯层熔合。骨架型和黏胶型TDDS，多采用黏合方式复合。三、常用材料骨架材料膜控释材料压敏胶压敏胶聚合物骨架材料（PVA）；微孔骨架材料（醋酸纤维素）用作均质膜的高分子材料有乙烯－醋酸乙烯共聚物和聚硅氧烷等聚异丁烯类压敏胶；丙烯酸类压敏胶；硅橡胶压敏胶背衬材料；防黏材料；药库材料四、经皮给药系统实例1芬太尼TDDS2可乐定TDDS3雌二醇TDDS4硝酸甘油TDDS基本组成：聚酯膜作为背衬膜，药物储库由芬太尼、30%乙醇和2%羟乙基纤维素组成，乙醇作为芬太尼的经皮吸收促进剂，每10cm2释药表面积内含乙醇0.1ml，控释膜为乙烯－醋酸乙烯共聚物，控释膜外是含药的聚硅氧烷压敏胶，保护膜为硅化纸。胶黏层含有贮库层相同的组分。背衬膜是聚酯膜药物贮库含可乐定、液状石蜡、聚异丁烯和胶态二氧化硅控释膜是微孔聚丙烯膜雌二醇经皮给药系统Estraderm-TTS主要用于治疗妇女更年期综合征。它是充填封闭型经皮给药系统，由羟丙基纤维素乙醇溶液形成的凝胶作为贮库介质，其中的乙醇作为经皮吸收促进剂，乙烯－醋酸乙烯共聚物为控释膜，胶黏层是聚异丁烯压敏胶，厚为0.5mm。以Nitro-Dur（硝酸甘油贴剂）为例，有六层结构，最下层铝箔膜覆盖层；第二层药物骨架：硝酸甘油加乳糖分散在PVA和PVP（介质：甘油和水）中；第三层圆形铝塑膜；第四层黏胶层：黏胶部分涂于背衬层内测的外周；第五层：海绵垫，吸附用药过程中产生的液体；最上层为背衬层。TDDS的质量控制释放速率、透皮速率和释放度黏合性能含量与生物利用度初黏力黏合力内聚力黏基力也称快黏力，是指压敏胶制品和被黏物以很轻的压力接触后立即快速分离所表现出来的抗分离能力黏合力是指在适当压力和时间作用下压敏胶制品与被黏物之间所表现出来的抵抗界面分离的能力内聚力是指压敏胶本身的剪切强度，一般用压敏胶制品黏贴后抵抗剪切时蠕变的能力即持黏力来量度黏基力是指压敏胶与基材间的黏合力，当180°剥离试验时发生胶层与基材脱离现象时的剥离强度即为黏基力