DIC诊疗新进展

弥散性血管内凝血诊断与治疗四川大学华西医院周毅武弥散性血管内凝血概念•弥散性血管内凝血（DisseminatedIntravascularCoagulation,DIC)传统定义：一般以MullerBerghdus在1995年论述为准“DIC为一种获得性综合征，其特征是血管内凝血导致血管内纤维蛋白形成，在此过程中可伴有继发性纤溶活化或伴有纤溶受抑制”弥散性血管内凝血概念•2001年ISTH/SSCDIC专业委员会提出：DIC是指不同原因所致丧失局限性的血管内凝血激活为特征的获得性综合征，其可以来自或引起微血管体系损伤。如果这种损伤严重，则可导致多器官功能障碍综合征。•本质：是一种系统和微血管栓塞症，一种血栓-出血性综合征。其发生与凝血因子和血小板的激活以及凝血-抗凝-纤溶系统失调有关。我国弥散性血管内凝血诊疗指南(2006)弥散性血管内凝血是在某些严重疾病基础上，由特定诱因引发的复杂的病理过程。致病因素引起人体凝血系统激活、血小板活化、纤维蛋白沉积，导致弥散性血管内微血栓形成；继之消耗性降低多种凝血因子和血小板；在凝血系统激活的同时，纤溶系统亦可激活，或因凝血启动而致纤溶激活，导致纤溶亢进。临床上以出血、栓塞、微循环障碍和微血管病性溶血等为突出表现。新概念的特点：•强调了微血管体系，DIC即可由微血管体系损伤而引起，亦可导致微血管体系的损伤•不同原因所致的DIC终末损害为MOFF，DIC只是各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节•未强调纤溶为DIC的必备条件，因纤溶属继发性，且DIC早期多无纤溶现象DIC的分类•非显性（non-over）DIC：即止血功能处于代偿状态的DIC（或pre-DIC）•显性（over）DIC：即止血功能处于失代偿状态的DIC可控显性DIC：系指微血管体系调节功能的压抑为暂时性，当原发病因迅速消除时，内皮调节网络可立即恢复非控制显性DIC：系指微血管体系调节功能除压抑之外，并有调节网络的降解或破坏（如败血症、严重创伤）易诱发DIC的原发性病症1、感染性病症由感染所诱发的DIC占总发病数的30%—43%2、恶性肿瘤发病约占DIC总发病的24%—34%3、病理产科发病约占DIC总发病数4%—12%4、手术及创伤发病约占DIC总发病数的1%—15%医源性病症（1）药物多种解热镇痛药，某些生物及酶制剂、纤溶抑制剂、皮质激素和少数抗生素等。（2）大型手术及其他医疗操作（3）肿瘤治疗（4）医疗过程中的意外，如溶血性输血反应；革兰阴性菌等污染性输入；某些中药及在大量非等渗性液体输注所致的严重溶血反应等。弥散性血管内凝血临床表现•出血倾向•休克或微循环衰竭•微血管栓塞•微血管病性溶血•原发病的临床表现出血•DIC常见出血部位依次是：皮肤、消化道、阴道、口、鼻及泌尿道。•DIC出血特点；自发性、多发性出血，部位可遍及全身。DIC特殊体征出血点紫癜血泡周围性紫癜爆发性坏疽外科伤口出血外伤伤口出血静脉穿刺部位出血动脉渗血皮下血肿2.低血压、休克或微循环衰竭DIC所致休克的特点有：①起病突然②出血倾向③多器官功能衰竭④顽固3.微血管栓塞因若广泛的脏器栓塞，导致多器官功能衰竭则后果严重，抢救成功机会大减。肺微血栓表现呼吸浅快，低氧血症；肾微血栓表现为少尿；脑组织受累表现为神志模糊、嗜睡与昏迷等。DIC时各组织器官栓塞发生率组织器官血栓发生率%皮肤70脑60肺50肾50垂体后叶50肾上腺30心脏20肠系膜204.微血管病性溶血这种微血管病性溶血的临床特点是：①多数缺乏典型急性血管内溶血的表现②进行性贫血，或血红蛋白进行性下降③红细胞破坏DIC诊断常用分子标志•凝血酶调节蛋白（TM）：PreDIC时，TM明显升高，与正常对照及仅有DIC基础疾病而无DIC发生倾向者比较有显著性差异。•组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）及纤溶酶原活化剂抑制物-1（PAI-1）:均产生于内皮细胞，是诊断PreDIC敏感指标之一。DIC诊断常用分子标志•凝血酶片段1+2（F1+2）：是凝血酶原在凝血活酶的作用下，最早释放的片段它的存在标志凝血活酶已经形成，凝血酶原的激活已经启动。约97%PreDIC患者血F1+2升高。•纤维蛋白肽A（FPA）：是纤维蛋白原在凝血酶的降解作用下，释放的第一个肽片段，PreDIC患者FPA显著升高。DIC诊断常用分子标志•可溶性纤维蛋白单体复合物（SFMC）：纤维蛋白单体与FDP结合形成SFMC，SFMC是凝血及纤溶激活的重要标志物。•组织因子（TF）及组织因子途径抑制物（TFPI）：PreDIC时TF显著升高，但TFPI水平变化不大，故TF/TFPI值增大。DIC诊断常用分子标志•凝血酶抗凝血复合物（TAT）：是凝血酶按1：1比例与抗凝血酶结合形成的复合物。是凝血酶生成的早期分子标志。•D-二聚体：为交联纤维蛋白的特异性降解产物。•纤溶酶-纤溶酶抑制物（PIC）DIC诊断标准•2001年全国第五届血栓与止血会议标准•一般诊断标准•1、存在易于引起DIC基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等•2、有下列2项以上临床表现：•1）多发性出血倾向；•2）不易以原发病解释的微循环衰竭或休克；•3）多发性微血管栓塞症状、体征；•4）抗凝治疗有效。DIC诊断标准3、实验室检查符合下列标准（同时有三项以上异常）：1）PLT＜100×10E9/L或进行性下降；2）纤维蛋白原＜1.5g/L或进行性下降，或＞4.0g/L；3）3P试验阳性或FDP＞20mg/L或D-二聚体水平升高（性）；4）凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化或APTT延长10秒以上；5）疑难或其他特殊患者应有下列2项异常：凝血酶原片段1+2（F1+2）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）或FPA水平升高；SFMC水平升高；PAP水平升高；TF水平增高（阳性）；或TFPI水平下降。DIC诊断标准•肝病合并DIC实验室诊断标准•1、PLT＜50×10E9/L或有2项以上血小板活化产物（β血小板球蛋白β-TG、血小板第四因子PF4、TXB2、血小板P选择素GMP-140）升高。•2、纤维蛋白原＜1.0g/L。•3、血浆因子Ⅷ：C活性＜50%。•4、凝血酶原时间延长5秒以上或呈动态性变化。•5、3P试验阳性或FDP＞60mg/L或D-二聚体水平升高。•6、血浆凝血激活分子标志水平升高：1）F1+2；2）TAT；3）FPA；4）SFMC。DIC诊断标准•白血病并发DIC实验室诊断标准•1、PLT＜50×10E9/L或进行性下降或血小板活化、代谢产物水平升高。•2、纤维蛋白原＜1.8g/L。•3、3P试验阳性或FDP＞40mg/L或D-二聚体水平升高。•4、凝血酶原时间延长3秒以上或进行性延长或APTT延长10秒以上。•5、抗凝血酶（AT）活性＜0.6或PC活性降低。•6、血浆纤溶酶原PLG：Ag＜200mg/L。•7、血浆凝血激活分子标志水平升高：1）F1+2；2）TAT；3）FPA；4）SFMC。DIC诊断标准•基层医院DIC实验室诊断参考标准•同时有下列3项以上异常：•1、PLT＜100×10E9/L或进行性下降；•2、纤维蛋白原＜1.5g/L或进行性下降；•3、3P试验阳性或FDP＞20mg/L；•4、凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态变化；•5、外周血破碎红细胞比例＞10%；•6、红细胞沉降率＜10mm/h。前DIC诊断标准•1、存在易致DIC的基础疾病。•2、有下列1项以上临床表现：•1）皮肤、黏膜栓塞、灶性缺血性坏死及溃疡形成等；•2）原发病的微循环障碍如皮肤苍白、湿冷、紫绀等；•3）不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍；抗凝治疗有效。前DIC诊断标准•3、有下列3项以上实验室异常：•1）正常操作条件下采集标本易凝固，或PT缩短3秒以上、APTT缩短3秒以上；•2）血浆血小板活化产物如β-TG、PF4、TXB2、GMP-140含量增加；•3）凝血激活分子标志水平升高：F1+2、TAT、FPA、SFMC；•4）抗凝活性降低：AT活性降低，PC活性降低；•5）血管内皮细胞分子标志物升高：内皮素-1（ET-1）、血栓调节蛋白（TM）。慢性DIC实验室诊断•1、临床存在易致慢性DIC的基础疾病，如恶性肿瘤免疫性疾病、慢性肾病及肺部疾病等。•2、有下列1项异常：•1）反复出现的轻度微血管栓塞症状及体征，如皮肤、黏膜的灶性缺血性坏死及溃疡形成等；•2）反复出现的轻度出血倾向；•3）原因不明的一过性肺、肾、脑等脏器功能障碍；•4）病程超过14天。慢性DIC实验室诊断•3、实验室检查符合下列条件：•1）血小板黏附或聚集功能或有2项以上血浆血小板活化产物（β-TG、PF4、TXB2、P-选择素）水平升高；•2）血浆2项以上凝血激活标志物（F1+2、TAT、FPA、SFMC）水平增高；•3）3P试验阳性或FDP＞60mg/L或D-二聚体水平较正常升高（阳性）4倍以上；•4）血小板、纤维蛋白原半衰期缩短或转换速度加快；•5）血管内皮细胞分子标志物（ET-1、TM）水平升高。DIC分型血栓形成为主型纤溶过程为主型病因发病时期临床特征治疗原则多见于感染型DICDIC早、中期皮肤、黏膜坏死、脱落休克、脏器功能衰竭为主抗凝、血小板及凝血因子补充多见于肿瘤型DICDIC后期多发或迟发性出血为主抗纤溶治疗DIC分型急性型慢性型基础疾病临床表现病程实验检查治疗及疗效转归感染、手术、创伤、病理产科、医源性因素微循环障碍、脏器功能衰竭多见，早期较轻，中后期严重而广泛7日以内多属失代偿型综合疗法、单独抗凝可加重出血较凶险肿瘤、变态反应、妊娠过程以轻、中度出血为主要表现，可无微循环障碍及脏器功能衰竭14日以上多属代偿型或超代偿型抗凝与抗纤溶联合治疗有效多数可纠正DIC分型根据DIC发生原因可分为：•1、产科型DIC•2、败血症型DIC•3、急性白血病型DICDIC临床分期•1、临床前期（前DIC）•2、早期（高凝期）•3、中期（低凝期）•4、晚期（纤溶亢进期）DIC诊断专业委员会制定全球化记分系统表1可能伴显性DIC的临床情况脓毒血症/严重感染（任何微生物）创伤（多发性损伤，神经损伤，脂肪栓塞）器官毁坏（严重胰腺炎）恶性肿瘤（实体瘤，骨髓增殖/淋巴增殖，恶性疾病）产科不幸（羊水栓塞、胎盘早剥）血管异常（Kasabach-Merrit综合征、大血管瘤）严重肝衰竭严重中毒或免疫反应（蛇咬伤、药物/输血反应、GVHD）表2显性DIC记分诊断方案1.危险估算：患者有无导致显性DIC的基础疾病2.进行（BPC，PT，Fib，sFb，FDPs）ٱ3.记分*BPC（100=0，100=1，50=2ٱ*Fb相关产物标记物（sFb/FDPs）↑*PT延长（3s=0，3s6s=1，6s=2）ٱ*Fib水平（1.0g/L=0，1.0g/L=1）ٱ4.总记分如≥5为显性DIC，每日重复记分1次，如25提示为非显性DIC（非肯定性），每1-2日重复记分1次（无=0，中度↑=2，明显↑=3ٱٱ表2非显性DIC记分系统的样板1.危险估算：有无导致DIC的基础疾病，是=2否=0ٱ2.主要标准BPC100=0100=1+升高=-1稳定=0下降=1ٱPT3s=03s=1ٱsFb/FDPs正常=0升高=1ٱ*3.特殊标准AT正常=-1降低=1蛋白C（PC）正常=-1降低=1ٱٱTAT正常=-1降低=14.总分ٱٱDIC治疗DIC治疗原则：序贯性、及时性、个体性及动态性主要治疗包括：1、去除产生DIC的基础疾病及诱因；2、阻断血管内凝血过程；3、恢复正常血小板与血浆凝血因子水平；4、抗纤溶治疗；5、溶栓治疗；6、对症及支持治疗。近年来倾向序贯方式治疗，在前一项治疗未获满意疗效时进行下一项治疗。DIC治疗方案•一、治疗原发病及消除诱因•原发病的治疗是终止DIC病理过程的最关键措施，某些诱因存在是促发DIC重要因素，如防治休克、纠正酸中毒、改善缺氧、保护和恢复单核-巨嗜细胞功能可预防DIC发生、发展。DIC治疗方案•二、抗凝治疗•是阻断DIC病理过程最重要的措施之一，其目的在于抑制