中国核电城发展规划

1药品生产的风险管理吴军2主要内容：主题1：为什么要进行风险管理？主题2：GMP对风险管理的基本要求主题3：制药生产过程中风险管理目的、特点与基本原则主题4：制药生产风险管理的方法主题5：常用的风险管理工具主题6：风险管理在药品制造应用的展望3主题1：为什么要进行风险管理？4什么是风险？“风险”是危害发生的可能性和严重性的组合。（ICHQ9）5几个术语：风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制。风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。6全面的风险管理风险评估问题：•什么会出错？•出错的可能性有多大？•结果是什么？风险管理问题：•能做什么•有什么可用的选择？并且根据所有的成本、利益和风险，如何权衡它们？•目前的管理决策丢未来的选择有什么影响？故障来源：•硬件故障•软件来源•组织故障•人为故障7为什么要风险管理?对可能发生的失败有更好的计划和对策对生产过程中有更多的了解识别出对关键生产过程参数帮助管理者进行战略决策决策的正确性方法的正确性帮助管理者工作的计划性在充分认识风险的基础上进行有效的计划实现合理的资源分配保证实施8案例分析：无菌生产微生物污染风险识别与控制影响洁净生产区域的主要因素人员的培训与评估物料的进入控制更衣与人员进入设施的维护与控制工艺流程执行与控制有些的验证与状态维护有些的设施与HVAC设计、安装清洁与消毒程序执行环境监控程序执行9药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产和销售GLPGCPGMPGDP生命周期中止10GMP理念发展进程通过对过程风险分析这一工具来“设计质量”,避免质量问题出现.质量控制质量保证过程控制设计质量被动性控制风险管理系统主动控制11Q8、Q9与Q10的相互关系Base:J.Ramsbotham,SolvayPharm.NL/EFPIA来自制造现场的风险产品/过程风险高低高低用Q9质量风险管理原则continualimprovementQ10制药质量体系Q8药物研发用Q9质量风险管理原则12质量系统ICHQ9质量风险管理沟通故障模式影响与危害性分析TOOLSFMEAFMECAFTA危害分析及关键控制点初步危害分析故障树分析故障模式影响分析危害与可操作分析物料生产BillPaulson,ICHQ9ProvidesImplementationFrameworkforQualityRiskManagementGoldSheet,39,May2005©J.Arce,F.Hoffmann-LaRoche来自：ICHQ9会议资料风险管理的应用第一层次：理念第二层次：系统第三层次：工具与方法13主题2：GMP对风险管理的基本要求14第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。。第十四条应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。GMP关于风险管理的要求（征求意见稿）15主要要求：强调风险管理理念建议风险管理系统风险管理的基本原则风险管理的最终目的是保证产品质量风险管理的方法、措施、形式和文件与产品存在的风险要相适应16主题3：制药生产过程中风险管理目的、特点与基本原则17风险管理有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们如何应对?严重程度严重轻微几率低几率高发生的可能性应急方案过程控制积极管理忽略根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策--利用有限的资源，最大化的减小风险。18风险管理的特点很重要很困难不精确相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!19风险管理的原则风险管理的评估的最终目的是在于保护产品的安全。质量风险管理程序实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配。20主题4：制药生产风险管理的方法21风险管理的应用的一般程序风险回顾风险评估风险评价不接受风险控制风险分析风险消减风险确认事件的回顾风险的接受开始风险管理程序风险管理的结果风险评估的工具ICHQ922风险管理过程风险评估对危害源的鉴定和对对接触这些危害源造成的风险的分析和评估1）什么时候出错2）出错的可能性有多大3）结果是什么（严重性）风险控制制订降低和/或接受风险的决定1）风险是否在可接受的水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除风险3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？4）作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态风险通报风险回顾决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾23“风险”的评估的原则严重性概率评价风险的参数24质量风险管理过程:风险评估:风险评价生命周期图概率可检测性严重性过去今天未来数据参照时间影响你是否发现？=风险优先数xx•多次试验“出现”的频率•信心程度25质量风险的评估风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。发生的可能第1级:稀少(发生频次小于每十年一次)第2级:不太可能发生(发生频次为每十年一次)第3级:可能发生(发生频次为每五年一次)第4级:很可能发生(发生频次为每一年一次)第5级:经常发生(几乎每次都可能发生)严重程度第1级:可忽略第2级:微小第3级:中等第4级:严重第5级:毁灭性风险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值26质量风险评估低风险：1－5中等风险：5－9高风险：10－2527是否对风险进行评估是否有明确决策规则例如：法规是“没有风险管理不需要风险管理(没有灵活性)后续程序(例如标准操作程序)决策结果,后续和行动风险管理的过程BasedonK.Connelly,AstraZeneca,20051.什么可能不对?2.其发生错误的可能性是什么？3后果是什么？不或者r需要证明是否回答风险评估的问题是“非正式RM“启动风险评估(风险的识别、分析与评价）)运行风险控制(选择恰当措施）团队达成一致(小项目）)选择一个质量风险管理工具)不是“正式RM”“实施质量风险管理过程记录步骤28制药企业风险管理的应用风险管理时机定期风险管理区域工艺产品活动年度的风险管理计划与控制不定期风险管理变更控制偏差处理客户投诉新建设施、新购置设备程序设计---作为相关流程支持性依据29制药企业风险管理的应用风险管理责任模式1：相关部门发起，QA协调模式2：风险管理委员会（小组），QA协调风险管理活动风险评估计划制定风险评估风险评估报告风险评估审核与批准30制药企业风险管理的应用风险管理程序风险管理的时机风险管理组织与责任风险管理流程风险管理应用与工具风险管理报告（格式、保存）31案例：风险管理程序（1）一.目的本程序的目的在于：提供了一种用于风险管理的方法；依据提供的管理方法和工具，可以制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策—利用有限的资源，最大化的减小风险。二.范围本程序适用于XXXX工厂各部门及其供应链.三.定义（略）四.职责（略）五.工作程序1.风险分析1.1风险识别1.1.1风险评估的时机：风险存在于各个部门中，在以下几种情况发生时，有可能引入新的风险识别。•在对新产品、设施、设备的引入过程中；•内外部环境变化时；•变更控制、偏差处理、客户投诉、纠正和预防措施制定（CAPA）时；•法律法规政策方针的更新与变化等情况下。32案例：风险管理程序（2）1.1.2风险评估的方法：依据风险知识库；理论的分析；风险分析工具的使用（FMEA，FTA，HAZOP，HACCP，PHA等）等方法来识别风险。1.1.3风险评估的组织步骤：各部门定期（不少于一年两次）系统性的，对本部门内存在风险的项目或问题进行汇总。具体操作时，管理团队从对质量与法规，环境、成本、供应、声誉、HSE等6个方面产生的影响来考虑目标项目是否存在着风险。将汇总的结果记录于《风险识别、评价与控制记录》表格中。1.2风险评估风险由两方面因素构成，风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化：•危害发生的可能性即多久危害会发生一次；•危害产生的后果即危害的严重程度。33案例：风险管理程序（3）1.2.1发生的可能性1.2.2结果的危害程度1.2.3风险指示值2.风险控制2.1制定降低风险的计划（略）2.2风险控制方案执行与跟踪（略）2.3风险评估回顾（略）3.持续回顾风险管理是持续管理的过程，必须周期性的回顾与监督,以确保风险管理过程的持续有效性和适用性。回顾是对与风险相关的知识与经验的分享；监督是对项目风险管理完成情况及项目完成后的风险的进一步控制。34案例分析：质量风险管理工作步骤：风险管理计划启动风险评估风险控制启动目的与意义规划定义、范围团队组建分工与责任产品分析CQAs风险识别那些环节可能出事风险评价量化处理风险评价风险是否可以接受接受风险无需控制风险降低剩余风险风险沟通风险审核来自：PDATR44无菌制剂风险管理35步骤1：风险管理计划启动风险启动风险管理的背景风险管理的目的和范围风险的规划适当的计划时间表相关准备36步骤1：风险管理计划启动团队组建团队人员要有足够具有经验、知识、技能的专业人员团队人员：开发、工程、验证、产品安全、微生物、技术服务、制造、QA、操作人员产品分析识别产品的关键质量属性（无菌保证和内毒素限度），管理/降低无菌制造过程对产品质量照成不利影响而可能危害患者的风险产品的CQAs能够对患者（接种者）的安全产生影响或对患者（接种者）产生伤害，包括特性，纯度，安全和剂型；其他危害（尘埃粒子污染，异物残留，效价太强或太弱，标签有错）对无菌工艺操作是普遍存在的。37步骤2：风险评估风险识别什么地方可能出错可能发生、潜在的的危害有经验、历史数据和人员介于的程度的可能性风险的分析发生的可能性和检测性的定量或定性量化处理分析的目的是判断过程具有严重、轻微的风险38步骤2：风险评估风险评价风险评价的考虑的因素：法规的要求、过去的经验、技术研究风险评价的方法定性法（PRR）：以高、中、低分配风险优先度的等级。半定量法（RPN）：用风险优先度进行量化处理。风险评价的结果高、中、低39步骤3：风险控制降低风险由重新设计，加入可减少患者风险的安全特性或指示，而降低制造风险的一种主动性方法。解决方法风险释放可以超过可接受的程度？有什么方法可以降低风险或将风险消除？在利益、风险、资源制剂的适当平衡？风险控制的结果是否引入了新的风险？无菌风险控制手段变更过程，利用自动化方法减少人员的介入减少介入的次数增加的已知的潜在无菌操作的危害的检测程度40步骤3：风险控制残余风险过程变更后所需剩余的风险，包括因改变的结果而引入的风险主要控制手段修改过程，把风险降到可结束的程序加强可检测的方法采用风险程度可以被接受的程度想适当的风险关系人沟通风险的程度，41步骤4：风险沟通风险沟通确保风险管理过程中将适当的信息向风险关系人报告沟通方法非正式正式的风险沟通的方法，需要视风险管理程度和风险评估流程中的环节而定。42步骤5：风险审核审核的目的对采取适当的风险控制措施后，应对措施进行评估已确保没有引入新的风险。审核的时机当发生失败时，进行调查时；当制定的措施时，进行审核；执行变更控制时；定期审核时。43风险管理的应用范围流程材料设计生产销售病人设施在各个环节都能应用风险管理的模式G.-Claycamp,FDA,June200644管理质量风险起作用的项目系统风险（设施与人）例如操作风险、