糖尿病慢性并发症

糖尿病慢性并发症(丹红）河南省人民医院李全忠2500万年50年人类的进化，生活方式的改变…糖尿病已经成为重要的影响人类健康的问题Age-SpecificPrevalencesofDiabetesandPrediabetesamongChineseAdults20YearsofAgeorOlderWengyingYangetal.NENGLJMED362;12NEJM.ORGMarch25.2010PrevalencesofDiabetesandPrediabetesandAbsoluteNumbersofCasesamongChineseAdults20YearsofAgeorOlder,AccordingtoUrbanorRuralResidenceWengyingYangetal.NENGLJMED362;12NEJM.ORGMarch25.20100246810121996200220073.21%4.5%*9.7%*Urbanpopulation≥20yearsold中国糖尿病患病率快速飙升YangWY,NEng,2009,DATAONFILE62009IDF：最新糖尿病数据公布，全球形势严峻•目前全球糖尿病患者人数已经达到了惊人的数目—2.85亿•1985年数据：全球糖尿病患者约3千万•2000年数据：全球糖尿病患者已超过1.5亿•IDF预测，2030年糖尿病患者总数将超过4.35亿•糖尿病已成为一个发展问题，正威胁着人民健康和国家经济繁荣•2010年糖尿病将耗费世界经济至少3760亿美元或全世界医疗保健开支总数的11.6%•到2030年，这一数字将超过4900亿美元•糖尿病花费的80%以上是在全球最富裕国家2009IDF-(截止到2025年，预计将达到3025亿美元)1.=41;2.=37.糖尿病──沉重的负担糖尿病在全球范围内的流行，尤其是2型糖尿病，导致严重的后果和巨大的经济负担24638005010015020025030035040020072025糖尿病患者人数(百万)2我国糖尿病防治面临巨大挑战•糖尿病已成为我国主要致残、致死的原因2006年，–糖尿病位居住院患者病因第10位–糖尿病位居城市居民死亡原因第6位2007年版中国2型糖尿病防治指南并发症是糖尿病死亡的主要原因1FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102。2MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.3KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.4GrayRP&YudkinJS.InTextbookofDiabetes1997.5MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.糖尿病视网膜病变成年人致盲的首要原因１糖尿病肾病终末期肾病的首要原因2心血管疾病糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件4卒中危险性增加2-4倍3糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5外周血管病变导致非创伤性下肢截肢手术的主要原因5糖尿病慢性并发症患病率高35.734.761.834.212.617.15.2010203040506070眼病糖尿病肾病神经病变高血压脑血管病心血管病下肢血管病变患病率（％）中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组.1991~2000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析.中国医学科学院学报2002;24:447-51.糖尿病下肢血管病变•糖尿病患者发生下肢血管病变的危险性较非糖尿病患者增加2倍•在我国糖尿病患者中，根据ABI检查在50岁以上糖尿病患者，其下肢动脉病变的患病率高达19.47%~23.80%•糖尿病患者下肢截肢的相对危险性是非糖尿病患者的40倍糖尿病其他的后果•在发达国家至少10%的卫生保健预算用于糖尿病及其并发症的治疗1•糖尿病增加成年劳动力在工作年龄期间的死亡率2•在美国，糖尿病是导致终末期肾病的主要原因，40%的患者由于糖尿病开始透析1•糖尿病是导致工作年龄成人失明的最常见的原因3•尽管自1970-2002年间美国年龄相关的死亡率下降，但由糖尿病导致的死亡在1987-2002年期间却增长了45%41.Zimmetetal.DiabeticMed2003;20:693–7022.Albertietal.DiabCare2004;27:1798–8113.CDC.AnnIntMed2004;140:951–74.Jemaletal.JAMA2005;294:1255–9糖尿病血管并发症微血管病变大血管病变眼底病变肾病神经病变糖尿病足周围血管病缺血性脑血管病冠心病危险因素和并发症大血管病变缺血性心脏病中风周围血管病变凝血功能障碍血脂异常吸烟高血压微血管病变眼睛肾脏神经足高血糖DM血管病变的病理生理基础-------血小板功能受损高血糖血小板内蛋白激酶C血小板钙平衡紊乱血小板表面糖蛋白Ib(GpIb)表达内皮源性抗凝因子NO、前列环素生成血小板形态、分泌功能紊乱血小板与vonwillebrand因子、GpIIb/IIIa连接凝血倾向•增加VII合成•增加VII的激活•增加凝血酶活性•增加纤维蛋白原合成•纤溶减少•增加PAI-1高血糖对凝血的影响高血糖致血管并发症发生的通路葡萄糖6-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖3-磷酸甘油醛1，3-二磷酸甘油醛NAD+NADH多元醇途径己糖胺途径PKC途径AGE途径GAPDHO2-xXxxx磷酸甘油醛脱氢酶多元醇途径中的限速酶升高的葡萄糖山梨醇果糖NAD+NADH醛糖还原酶（AR）NADPH↓NADP+GSSGSH↓谷胱甘肽还原酶SDH还原氧化辅酶2还原型磷酸烟酰胺腺嘌呤二核甘酸辅酶1氧化型烟酰胺腺嘌呤二核甘酸二硫谷胱甘肽还原型谷胱甘肽抗氧化剂葡萄糖山梨醇果糖NADPHNADP+抗氧化剂的产生受到抑制沉积于神经纤维----神经毒性NAD+NADH强糖化剂AGE产生氧化自由基糖尿病血管并发症多元醇途径在糖尿病血管并发症中的作用己糖胺途径GlucoseSorbitolFrucoseNADPHNADP+NAD+NADH多元醇途径：Frucose-6-PGlucosamine-6-PUDP-GlcNAcGFATGlnGlu己糖胺途径：DHAPGlycerol-PDAGPKCGlyceraldehyde-3-PNADHNAD+MethylMethylglyoxalAGE蛋白激酶途径：AGE途径：6磷酸果糖氨基转移酶6磷酸葡糖胺二磷酸尿苷乙酰葡糖胺谷氨酰胺谷氨酸己糖胺途径在糖尿病血管并发症中的作用己糖胺途径中间产物UDP-GlcNAc共价修饰胞核/胞浆蛋白质基因转录水平共价修饰纤溶酶原激活抑制物-1PAI-1基因表达转录因子SP-1血管内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）PKC亚型激活糖尿病血管并发症蛋白激酶C途径GlucoseSorbitolFrucoseNADPHNADP+NAD+NADH多元醇途径：Frucose-6-PGlucosamine-6-PUDP-GlcNAcGFATGlnGlu己糖胺途径：DHAPGlycerol-PDAGPKCGlyceraldehyde-3-PNADHNAD+Methyl蛋白激酶途径：3-磷酸甘油醛二羟丙酮二酯酰甘油蛋白激酶C途径激活过程DAG血糖3-磷酸甘油醛PKC（亚型和亚型）葡萄糖氧化分解二酯酰甘油PKC途径在糖尿病血管并发症中的作用eNOS血糖DAGPKC（亚型和亚型）ET-1VEGFTGF胶原纤维蛋白形成PAI-1纤维蛋白溶解NF-kB炎性基因表达NAD(P)H氧化酶血管通透性增加血流异常毛细血管堵塞血管堵塞ROS氧化应激AGE的形成三种AGE前体血浆葡萄糖乙二醛甲基乙二醛3-脱氧葡萄糖醛酮蛋白质AGE蛋白AGE对血管内皮细胞的损伤血管壁弹性丧失血管通透性增加血管基底膜增厚AGE与APO脂蛋白结合参与动脉粥样硬化过程AGE糖尿病血管并发症糖基化和氧化脂蛋白NO灭活糖基化修饰抗氧化酶：（SOD/过氧化氢酶）产生氧化自由基与血管内皮细胞AGE受体（RAGE）结合-ROS产生reactiveoxygenspecies-单核细胞激活/黏附-聚集高血糖糖基化AGE途径在糖尿病血管并发症中的作用超氧化物歧化酶高血糖导致电子链传递受阻共同机制—线粒体超氧化物生成过多葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转运系统高血糖→TCA↑→NADH&FADH2↑(辅酶1还原型/还原型黄素腺嘌呤二核甘酸)→跨膜H+电位差↑→复合体III电子传递↓→过氧化中间代谢产物半衰期↑→ROS↑→AdaptedfrompresentationofMichaelBrownlee,64thADA,2004细胞浆高血糖ROS↑PARP↑细胞核磷酸甘油醛脱氢酶GAPDH↓AGE形成↑己糖胺通路活性↑血管并发症多元醇通路活性↑PKC激活NF-kB↑线粒体ROS通过激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH糖尿病合并高血压的危害性按UKPDS经验，血压升高10mmHg增加以下事件的危险：–糖尿病相关死亡19%–心肌梗死13%–卒中13%–外周血管病变30%–微血管病变10%糖尿病脂质异常血症甘油三脂水平增高；餐后高脂血症和过多的残粒堆积；低密度脂蛋白胆固醇水平增高；高密度脂蛋白胆固醇水平降低；以上这些异常都有致动脉粥样硬化的作用，并共同构成一组相关的危险因素。TaskinenM-R.Drugs1999;58(Suppl1):47-51•糖尿病与脑血管疾病高血糖可能促进和加重脑和神经的损伤促进和加重缺血性卒中血管内皮损伤一氧化氮作用降低血乳酸堆积破坏血脑屏障导致脑水肿和缺血后出血性转换兴奋性氨基酸堆积神经元凋亡↑脂质过氧化物↑自由基形成导致缺血性脑组织损害线粒体损伤高血糖高娜等.中国卒中杂志.2007;2(7):594-6.糖尿病影响认知功能，显著提高痴呆患病率•对上海市某社区50岁以上常住居民中糖尿病患者及与其年龄、性别相匹配1：l对照的非糖尿病患者进行调查（n=497）•运用问卷采集人口学及病史资料，MMSE筛查认知功能，依据DSM-IV诊断痴呆糖尿病患者非糖尿病患者痴呆患病率（%）123405P=0.032.24%4.75%总体67P=0.043.01%6.55%女性男性2.06%1.05%熊云云等.中华神经科杂志.2009;42(11):729-82.高血糖显著提高卒中患者的死亡率•纳入509例脑血管疾病患者，其中缺血性卒中患者395例，评估入院时高血糖（血糖水平8mmol/L）对缺血性卒中患者长期死亡率的影响KostulasN,etal.AgeandAgeing2009;38(5):590–594.高血糖定义：卒中发作后3天内血糖水平8mmol/L死亡率（%）高血糖非高血糖缺血性卒中发作后时间（月）中位生存时间N=10984个月N=286113个月P=0.04.6-5-4-3-2-1-0-122436486072849610875%的脑血管疾病患者血糖控制不佳•多中心横断面调查，纳入中国七城市19家2、3级医院神经内科门诊连续就诊的缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作的患者2283例，其中脑卒中伴2型糖尿病的患者占25.4％（577例）FBG控制目标：良好为4.4～6.1mmol／L、一般为≤7.0mmol／I。不良为7.0mmol／I非FBG控制目标：良好为4.4～8.0mmol／I。一般为≤10.0mmol／I。不良为10.0mmol／I吴敌等.中华老年心脑血管病杂志.2008;l0(1):27-9.脑卒中后高血糖的降糖治疗策略•急性期的胰岛素