制药工艺学课件2009

Logo化学制药工艺学石晓华化学制药工艺学第一章绪论第一节化学制药工艺学的研究对象和内容第二节化学制药工业的特点及其在化学工业中的地位第三节国内外化学制药工业的发展和现状化学制药工艺学第一节化学制药工艺学的研究对象和内容一、研究对象化学合成药物生产的特点：1、品种多，更新快，生产工艺复杂；以喹诺酮类抗菌药为例:第一代(20世纪60年代初)：萘啶酸（1962）、噁喹酸、吡咯酸。第二代(20世纪60年代末至70年代末)：吡哌酸（1974）、氟甲喹。第三代(20世纪80年代以后)：1978年氟喹诺酮类问世。代表产品有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。按照药物中所含氟基团的数量可分三类：(1)单氟化物：诺氟沙星(氟哌酸)、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星；(2)双氟化物：洛美沙星(3)三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。第四代：吉米沙星、莫西沙星等。目前，国外有将近50个品种正处在研发的各个阶段。化学制药工艺学2,4-二氯甲苯路线2,4-二氯氟苯路线3-氯-4-氟苯胺路线化学制药工艺学化学制药工艺学化学制药工艺学2、原辅材料繁多，且原辅材料及中间体多为易燃、易爆、有毒；3、产品质量要求严格，基本采用间歇生产方式；4、三废多，且成分复杂，严重危害环境。化学制药工艺学是研究药物合成路线、工艺原理、工业生产过程及实现其最优化的一般途径和方法的一门科学。化学制药工艺学二、研究内容分析化学有机化学物理化学药物化学化工过程与设备有机合成化学化学制药工艺学化学制药工艺学研究内容：1、化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法。2、化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务。3、中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。4、“三废”防治。化学制药工艺学第二节化学制药工业的特点及其在化学工业中地位一、化学制药工业的特点1、和人类生活休戚相关的，常盛不衰，长期高速发展的工业。化学制药工艺学2、以新药研究与开发为基础的工业。新药研究与开发主要包括：（1）突破性新药研究开发（NCEs）；（2）模仿性新药创制（me-too）；（3）延伸性研究开发（已知药物的化学结构修饰以及单一对映体或异构体的研究和开发）；（4）应用生物技术开发新的生化药品；（5）现有药物的药剂学研究开发；（6）新技术路线和新工艺的研究开发。化学制药工艺学3、利润比较高，专利保护周密，竞争激烈的工业。二、其在化学工业中地位据报道，1961～1990年30年间，世界20个主要国家一共批准上市的受专利保护的创新药物2071种，其中大部分是化学合成药物。世界上制药工业产品销售额占化学工业各类产品的第二或第三位。化学制药工艺学第三节国内外化学制药工业的发展和现状一、国外化学制药工业发展的特征和趋势1、新药研究开发竞争加剧。2、巨型企业增多。美国辉瑞强生默克雅培英国葛兰素史克瑞士诺华罗氏3、重视科技信息，开展预测及新药评价工作。二、我国化学制药工业发展和前景仿制为主，现已行不通。创制有特点（青蒿素），难度大。化学制药工艺学第二章药物工艺路线的设计和选择第一节概述第二节药物工艺路线的设计第三节药物工艺路线的评价与选择化学制药工艺学第一节概述全合成—由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。P183半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。化学制药工艺学理想的药物工艺路线1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2）需要的原辅材料少而易得，量足；3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5）设备要求不苛刻；6）三废少，易于治理；7）操作简便，经分离易于达到药用标准；8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。化学制药工艺学国内外文献资料的调研化学制药工艺学第二节药物工艺路线的设计一、药物工艺路线设计的基本内容和意义内容：针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。意义：1、具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。2、根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。3、引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。化学制药工艺学二、药物结构的剖析在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。药物剖析的方法：（1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。化学制药工艺学（2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。如：C－O、C－S、C－N键等。（3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料合成；基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合的方式合成。化学制药工艺学（4）功能基的引入、变换、消除与保护；（5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。药物工艺路线设计的主要方法：类型反应法、追溯求源法、模拟类推法、分子对称法、光学异构体拆分法等。化学制药工艺学三、药物工艺路线设计方法1、类型反应法类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元。对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。化学制药工艺学利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化反应、缩合反应等等。例1抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）C－N键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。化学制药工艺学化学制药工艺学线路2：Friedel－Crafts反应化学制药工艺学线路3化学制药工艺学功能基的形成、转换、保护（1）功能基定位：位阻效应；邻、对位定位规律；引入临时取代基如：安妥明的合成老工艺：化学制药工艺学新工艺：化学制药工艺学化学制药工艺学（2）功能基的转化与保护a、转化R-NH2（芳胺）可转化为-OH、-X、-CN、-SO3H等等；R-X（脂肪族）可转化为-OH、-NH2、-CN等等；R-COOH可转化为酯、酰氯、酰胺等等。b、保护-NH2酰化为-NHCHO、-NHCOCH3；-OH酯化为-OCOCH3、-OCOC6H5等；-CHO、转化为缩醛或缩酮。化学制药工艺学2、追溯求源法追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。化学制药工艺学（1）药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也是其合成时的连接部位。√×应用倒推法设计工艺路线时，若出现两个或两个以上的连接部位的形成顺序时,即各接合点的单元反应顺序可以有不同的安排顺序时,不仅需从理论合理安排，而且必要时还需通过实验研究加以比较选定。化学制药工艺学化学制药工艺学化学制药工艺学(2)倒推法也适合于分子具有C≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计。环己烯：止血药氨甲环酸：化学制药工艺学3、模拟类推法对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。故也称文献归纳法。例：黄连素的合成化学制药工艺学黄连素巴马汀延胡索乙素二苯并[a,g]喹嗪化学制药工艺学1969年Muller等发表的巴马汀合成法：化学制药工艺学参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。化学制药工艺学4、分子对称法分子对称法——有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。例1：化学制药工艺学化学制药工艺学例2:化学制药工艺学化学制药工艺学5、立体化学控制与不对称合成异构体具有相同的活性，如抗炎药布洛芬。异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙氧芬;其对映体诺夫特则为镇咳药。一个异构体有效，另一个异构体无效。其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良副作用。化学制药工艺学（1）外消旋体的一般性质a、外消旋混合物:当各个对映体的分子在晶体中对其相同种类的分子具有较大的亲和力时，那么只要有一个（＋）－分子进行结晶，则将只有（＋）－分子在上面增长。(-)-分子的情况相似。外消旋混合物是(+)-型晶体和(-)-型晶体的混合物。化学制药工艺学b、外消旋化合物当一个对映体的分子对其相反的对映体的分子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在计量学意义上的真正的化合物。化学制药工艺学c、外消旋固体溶液在某些情况下，当一个外消旋体的相同构型的分子之间和相反构型分子之间的亲和力相差很小时，则此外消旋体所形成的固体，其分子的排列是混乱的。于是得到的是外消旋固体溶液。外消旋固体溶液与两个对映体在许多方面的性质都是相同的。化学制药工艺学区分方法：加入纯的对映体，1)熔点上升，则为外消旋混合物；2）熔点下降，则为外消旋化合物；3）熔点没有变化，则为外消旋固体溶液。化学制药工艺学（2）外消旋体的拆分a、诱导结晶法适用范围：仅适用于外消旋混合物的拆分，如：（±)酒石酸铵钠盐。方法：在外消旋混合物过饱和溶液中加入其中一种(+)或(-)纯的对映体结晶作为晶种，则晶体成长并优先析出同种对映体结晶；迅速过滤；再往滤液中加入一定量的外消旋混合物，则溶液中另一种对映体达到过饱和，一经冷却，该单一对映体便结晶出来。如此反复操作，便可连续拆分交叉得到(+)或(-)对映体即单旋体。化学制药工艺学特点：①不需要拆分剂；②操作简单；③母液可以套用多次；④拆分条件控制要求严格；⑤拆分所得光学异构体的纯度不够高。溶剂：水、水－甲醇、水－盐酸、丙酮－水、水－甲酸铵等。化学制药工艺学b、非对映异构体结晶拆分法适用范围：对外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固体溶液均可适用。方法：利用消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂（即光学拆分剂）作用以生成两种非对映体，然后利用这两种物质的某些理化性质（如溶解度、熔点和旋光度等）的差异，通常是利用溶解度的差异，将它们分离；然后再脱去拆分剂，便可分别得到左旋体(-)或右旋体(+)。化学制药工艺学拆分试剂：外消旋体光学拆分剂酸麻黄碱、奎宁、α-苯乙胺等碱酒石酸、扁桃酸、樟脑等醇转化为酸性酯后，用活性碱拆分醛、酮光学活性的肼、酰肼等化学制药工艺学光学拆分剂的选择依据：①拆分剂必须易与外消旋体形成非对映异构体，拆分完成后拆分剂易于脱除。②所形成的两种非对映异构体之间具有较大的溶解度差异。③拆分剂必需来源方便，价格低廉，拆分后能全部回收，反复使用。④拆分剂的光学纯度尽可能高。溶剂：水、醇、酮、醚、酯等，或者混合溶剂。化学制药工艺学化学制药工艺学化学制药工艺学c、生物拆分法原理：利用酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。特点：优点是副反应少、拆分效率高、生产条件温和、环境污染小；酶一般具有很强的底物专一性，对于一种拆分底物，需要在较大范围内进行酶的培养和筛选。此外，酶法