质量风险管理工具介绍及在日常生产中应用举例(贵阳)

11药品GMP认证化验室检查要点程秀温[e-mail]质量风险管理工具介绍及在日常生产中应用举例2提纲‹一、2010版GMP对质量风险管理的基本要求‹二、质量风险管理的有关概念‹三、介绍质量风险管理的基本工具‹四、生产应用举例3一、2010版GMP基本要求‹2010版GMP第二章‹第四节质量风险管理‹第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。‹新增条款‹三个问题：‹1、质量风险管理的定义：质量风险管理是质量方针、程序及规范在评估、控制、沟通和审核风险时的系统应用。‹2、应用的范围：质量风险管理涉及产品的整个生命周期；‹3、采用的方式：前瞻或回顾的方式。4一、2010版GMP基本要求‹第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。‹新增条款‹1、质量风险管理评估基础：对质量风险的评估应该基于科学性和经验；‹2、质量风险管理评估目的：保证产品质量，保护使用者。蒲公英—制药技术的传播者一、2010版GMP基本要求‹第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。‹新增条款‹风险管理的应用有三个层次的应用：—第一层次：理念—第二层次：系统—第三层次：工具与方法‹质量风险管理应用范围广，可以贯穿于质量和生产的各个方面，包含多种方法和适应性。‹质量风险管理方法的应用，针对不同的风险所用的方法和文件可以有所不同。‹投入与质量风险相适应。6一、2010版GMP基本要求‹新版GMP最重要的理念是基于风险评估－质量风险管理覆盖药品整个生命周期和各个管理环节－新版GMP中多次提到“风险和评估”，其中“评估”，大部分评估属于风险评估，所以不仅仅是以上三条。例如：－确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定－返工或回收前必须进行风险评估－定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性－对所有影响产品质量的变更进行评估和管理－任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响－评估纠正和预防措施的合理性、有效性和充分性－对所有生产用物料的供应商进行质量评估……主要物料的确定应综合考虑企业所生产的药品质量风险－应当对回顾分析的结果进行评估－……7有关质量风险管理的法规‹有关质量风险评估的法规和指南：‹中国国标：风险管理原则与实施指南GB/T24353－2009‹ICHQ9：质量风险管理‹2008年美国PDA发布了第44号技术报告题目为“无菌过程质量风险管理”‹欧盟附录20质量风险管理‹ISO31000-2009风险管理原则和指南‹ISO/IEC-31010:风险管理-风险评估技术‹ISO-第73号指南:2009风险管理-术语‹2010年1月4日PIC/S发布了实施质量风险管理示例‹2012年3月26日PIC/S质量风险管理执行评估备忘录‹WHO《质量风险管理指南(草案)》8ICHQ9工艺物料设施生产/加工分销/流通患者设计利用质量风险管理降低风险的环节‹ICHQ9是最应关注的质量风险管理(QRM)法规‹ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）于2005年11月就发布了《质量风险评估》的规范。‹风险评估应该将可能的风险与保护患者相关联‹有充分的依据，凭数据说话‹鉴别、控制风险‹决定：有科学依据‹包括的内容:－设计/工艺/物料/设施－生产－储运蒲公英—制药技术的传播者评估控制沟通识别分析评估降低接受事件审核接受（剩余风险）多学科团队是什么概率严重性标准故障模式影响与危害性分析TOOLSINFORMALHACCPHAZOPFMEAFMECAFTAPHA危害分析及关键控制点初步危害分析故障树分析故障模式影响分析危害与可操作分析质量管理业界法规文件培训G审计变更控制物料生产质量检查评估应用风险危害概率严重性伤害原因损害原因危害10‹历程：－2002年美国FDA发布的《21世纪倡议》提出：一种基于风险管理的方法，鼓励企业运用风险管理的方法，保证产品质量。－2005年11月，人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）发布了Q9质量风险管理，并为企业提供了质量风险管理的原则和部分管理工具。－2006年9月，FDA发布了《符合药品CGMP法规要求的质量体系》－2008年2月，欧盟将质量风险管理引入到新修订的GMP指南中，作为附件20发布。－2010版中国GMP也引入了质量风险管理的概念。二、质量风险管理的有关概念11二、质量风险管理的有关概念‹GMP理念发展进程被动性控制主动控制‹通过对过程风险的控制来“设计质量”，避免质量问题出现。传统的质量管理质量控制质量保证过程控制现代的质量管理设计质量•药品质量本身的设计药品研究•药品制造工艺和质量标准的设计工艺开发•药品生产系统和过程的设计药品制造风险管理系统12二、质量风险管理的有关概念‹医药行业在风险管理方面已经落后于其它行业－医疗器械:ISO14971－食品:HACCPISO22000‹制药行业已经开展了质量风险评估‹例如：在使用新货源时先要进行资质确认、现场审计等，为了避免新货源变更带来的风险。‹在工艺变更时，要进行生产验证、产品杂质档案评估等，这是要将工艺变更产生的质量风险降到最低。‹在GMP厂房设计时，做到人流物流分开，采用密闭设备，采取避免交叉污染的措施等，这是要将产品受污染的风险降到最低。‹但是：‹－大多数企业风险管理的理念还未树立，执行力也欠佳。‹－与现有质量系统不能完美整合，风险评估的理念、方法、依据、规范、文件等还有很大的差距。蒲公英—制药技术的传播者二、质量风险管理的有关概念‹什么是风险？：‹质量风险管理是贯穿产品生命周期的药品质量风险的评估、控制、沟通和回顾的系统化过程（ICHQ9的基本概念）。‹“风险”由两个关键因素构成：－可能性：危害的可能性/频率－严重性：危害的后果的严重程度‹有效的风险管理就是对风险的两个因素的控制。风险=可能性x严重性风险=可能性x严重性高中低严重性风险可能性14二、质量风险管理的有关概念严重性概率高中低风险可预测性‹风险与可测性的相关性15二、质量风险管理的有关概念‹应用可能性、严重性、可测性(PSD)P危害发生的概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生的可能性极小S危害影响的严重程度严重后果严重¾非常重大的GMP违规¾可能对患者造成危害中等后果严重程度中等¾严重GMP违规¾可能对患者造成不良影响较小非严重后果¾轻微GMP违规¾对患者无不良影响D可测性检测控制等级高通过控制很可能检测出危害或其影响。中通过控制可能检测出危害或其影响。低通过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当的检测控制手段16二、质量风险管理的有关概念‹质量风险的评估‹风险评估是基于对危害发生的可能性/频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需被量化。发生的可能第1级:稀少(发生频次小于每十年一次)第2级:不太可能发生(发生频次为每十年一次)第3级:可能发生(发生频次为每五年一次)第4级:很可能发生(发生频次为每一年一次)第5级:经常发生(几乎每次都可能发生)严重程度第1级:可忽略第2级:微小第3级:中等第4级:严重第5级:毁灭性风险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值蒲公英—制药技术的传播者二、质量风险管理的有关概念‹质量风险的评估低风险：1－5中等风险：5－9高风险：10－2518二、质量风险管理的有关概念‹质量风险管理的目的：‹设计质量：《药品生产质量管理规范》所控制的目标就是基于质量风险的控制，通过对过程风险分析这一工具来“设计质量”，避免质量问题出现；‹战略决策：有效的质量风险管理可以对可能发生的失败有更好的计划和对策，便于对生产过程中有更多的了解，可以有效的识别关键生产参数，帮助管理者进行战略决策；‹避免危害发生：质量风险管理（QRM）是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生的事件，通过风险控制，避免危害发生；－损失前的目标：在于选择最经济有效的方法避免或减少损失的发生；－损失后的目标：在于一旦发生损失，选择并采取措施尽可能减少直接及间接损失，尽可能恢复到损失前的状态。19二、质量风险管理的有关概念‹保护使用者的利益：‹药品是一个特殊的商品，一个与人的生命息息相关的商品。所以，关于药品从开发、研究、生产、流通、使用等各个环节需要进行风险管理。20‹质量风险管理的核心思想：‹以患者为中心，鉴别、控制风险，确保用药安全。‹有充分依据，凭数据说话，合理支配资源，杜绝浪费。‹决策有科学依据。二、质量风险管理的有关概念蒲公英—制药技术的传播者‹质量风险管理的四项基本原则：‹1、风险管理的评估以科学知识和生产经验为基础，最终目的是在于保护患者的利益。（ICH）‹2、质量风险管理程序的努力、过程的投入水平、实施的力度、形式和文件程度应与风险的程度相匹配。（ICH）‹3、质量风险管理应是动态的、反复的、响应变更的。（WHO）‹4、持续改进以及强化能力应当嵌入质量风险管理过程中。（WHO）二、质量风险管理的有关概念22‹质量风险管理实施的领域－与患者相连接二、质量风险管理的有关概念反比关系产品质量管理质量体系验证变更控制偏差处理产品质量回顾CAPA保持风险知识和控制/检测工艺知识更多的掌握质量风险管理FEED/产品、工艺、设备和风险控制策略产品生命周期风险管理例如：安全性与有效性、质量属性过程生命周期风险管理例如：工艺操作与质量参数系统生命周期风险管理例如：操作风险、环境、设备、IT、设计要素分析方法风险管理患者工艺开发质量设计（QbD）工艺特性工艺验证技术转移证明工艺设计符合产品要求23二、质量风险管理的有关概念‹风险管理可分为:‹定期风险管理•区域•工艺•产品•活动年度的风险管理计划与控制‹不定期风险管理•变更控制•偏差处理•客户投诉•新建设施、新购置设备•程序设计•---作为相关流程支持性依据24二、质量风险管理的有关概念‹质量风险管理管理的过程确认：能够回答不能回答蒲公英—制药技术的传播者‹质量风险管理的应用程序：四个步骤：第一步：风险评估（识别、分析、评价）•哪里可能出错？•出错的概率是多少？•如果出错将会有什么结果？第二步：风险控制（降低、接受）•风险是否在可接受的水平以上。•怎么才能降低、控制或消除风险•在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么？•作为鉴定风险控制结果而被引入的新的风险是否处于受控状态。第三步：风险交流决策制订人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息。第四步：风险回顾•对质量风险管理的过程进行监测，并定期对其进行回顾评审的过程。•整合到完整的质量管理系统。•利用产品审查、工艺审查或变更控制审查作为输入/诱发因素。二、质量风险管理的有关概念26风险管理计划启动风险评估风险控制启动目的与意义规划定义、范围团队组建分工与责任产品分析CQAs风险识别那些环节可能出事风险评价量化处理风险评价风险是否可以接受接受风险无需控制制定降低风险的措施剩余风险评估风险沟通风险审核二、质量风险管理的有关概念‹质量风险管理工作步骤：27二、质量风险管理的有关概念‹有什么风险?‹从哪儿来?‹对什么有影响?‹严重程度怎样?‹我们如何应对?严重程度严重轻微概率低概率高发生的可能性应急方案过程控制积极管理忽略根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策--利用有限的资源，最大化的减小风险。风险管理：28二、质量风险管理的有关概念‹内部风险管理环境的建立：‹建立风险管理结构、角色与责任；‹例：风险管理责任–模式1：相关部门发起，QA协调–模式2：风