第十六章抗菌和抗病毒类药

第十六章合成抗菌药和抗病毒药化学治疗（Chemotherapy)用化学药物抑制或杀灭机体内的病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤，以缓解由它们所致疾病的治疗.(简称化疗）用化学药品治疗各种疾病：包括微生物感染，寄生虫感染，抗肿瘤化学治疗药等化学治疗药Magicbullet•埃利希.P(PaulEhrlich)•－1908年提出化学治疗的概念•-能选择性地杀死病原微生物，•而不伤害人体的药物。主要内容★喹诺酮类抗菌药★抗结核药物（自学）★磺胺类药物及抗菌增效剂★抗真菌药物★抗病毒药物第一节磺胺类药物及抗菌增效剂※磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元-使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制※作用机制的阐明，开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径简介※对药物化学的发展起重要的作用从副作用发现新药发现了具有磺胺结构的–利尿药–降血糖药SOONCH3NOHHN格列齐特SOOSOONHNHH2NCl氢氯噻嗪【发现——百浪多息】SNH2OONNH2NH2N百浪多息(Prontosil)SNH2OONNHONSO3NaSO3Na可溶性百浪多息☆推断Prontosil在体内代谢成Sulfanilamide而产生抗菌作用NH2SNH2OO1、有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用2、无论是Prontosil还是Prontosilsoluble在体外均无效，只有在体内显效3、从服药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺【发现——基本结构】早在1908年就被合成–仅作为合成偶氮染料的中间体H2NSNH2OO【发现——磺胺】【发现——磺胺的飞速发展】NHNH2SOOO磺胺醋酰(Sulfaxetamide)SANSNHNH2SOO磺胺噻唑(Sulfathiazole)（Wood-Fields学说）【作用机制】磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗干扰了细菌的酶系统对PABA利用，使其蛋白质合成受阻，因此有抑菌作用H2NOHOPABA和叶酸FolicAcid为微生物生长中必要物质构成体内叶酸辅酶的基本原料PABA是体内合成叶酸的原料抑制二氢叶酸合成酶竞争性拮抗Bell-Roblin学说–磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗–由于结构极为相似分子大小电荷分布选择性•磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢–人体可从食物中摄取二氢叶酸（FAH2）•微生物对磺胺类药物都敏感–微生物靠自身合成FAH2（利用PABA）–一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续☆代谢拮抗※与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的利用※或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的生长☆抗代谢物的设计※多采用生物电子等排原理※代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中磺胺嘧啶(Sulfadiazine)NNSNHOONH2•SD【结构和名称】4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamideNNSNHOONH2【理化性质】※酸碱性•其钠盐水溶液能吸收空气中的CO2，析出Sulfadiazine沉淀•在稀盐酸、强碱中溶解NNSNHOONH2酸性碱性磺胺嘧啶盐磺胺嘧啶银–具有抗菌作用和收敛作用–用于烧伤、烫伤创面的抗感染–对绿脓杆菌有抑制作用磺胺嘧啶锌–用于烧伤、烫伤创面的抗感染SNOONH2NNZnSNOOH2NNNSNOOH2NNAgN※鉴别反应•芳香伯胺反应：发生重氮化反应,生成橙红色沉淀•与芳香醛缩合反应：生成具有颜色的希夫碱NONHNH2SOO磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazol)SMZ（新诺明）复方新诺明：磺胺甲噁唑和抗菌增效剂甲氧苄啶合用【构效关系】氨基与磺酰氨基必须互为对位，邻位及间位异构体无抗菌活性其它芳环或引入其它基团，活性降低或丧失用电子等排体代替磺酰氨基，抗菌作用减弱单取代活性增加，杂环取代更好，双取代活性丧失RSNHOONH214其它基团取代保持或丧失活性，在体内转变为游离氨基的取代基替代可保留活性按作用时间分短效磺胺磺胺异噁唑中效磺胺磺胺嘧啶长效磺胺磺胺地托辛【分类】按作用部位分全身感染用磺胺磺胺异噁唑肠道磺胺酞磺胺噻唑局部感染用药磺胺醋酰钠按化学结构分N1取代-磺胺N4取代-磺胺N1，N4-取代磺胺抗菌增效剂甲氧苄啶(Trimethoprim)OONNONH2NH2★甲氧苄氨嘧啶★TMP【结构和化学名】5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺5-[3，4，5-trimethoxyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamineOONNONH2NH2123456NNNH2H2N【发现】•5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物•对二氢叶酸还原酶的抑制作用•对G+和G-具有广泛的抑制作用【作用机制】TMP作用部位NHOOHHNNNNHOH2N二氢喋啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶(DMFR)二氢叶酸合成酶可逆性地抑制二氢叶酸还原酶HNNNNHOH2NOPOPOHOOOHOHH2NOOHSNHROOH2NSNHROONHHNNNNHOH2NNHOOHHNNNNHOH2NPABA二氢喋啶焦磷酸酯二氢喋啶对氨基苯甲酸L-谷氨酸磺胺药物作用部位TMP作用部位二氢叶酸四氢叶酸”假的”类似物二氢叶酸还原酶(DMFR)二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶双重阻断增效机制■Trimethoprim对二氢叶酸还原酶的亲和力的差异–对人和动物的要比对微生物的二氢叶酸还原酶的亲和力弱60000至100000倍■人和动物的影响很小■毒性较弱【选择性】【代谢】☆口服几乎完全迅速吸收☆分布于全身组织和体液-在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的浓度，多高于血药浓度-在脑脊液的浓度可达血药浓度的1/4~1/2-可通过胎盘，和进入乳汁☆T1/2为8~12小时【应用】•与磺胺药物联合应用，治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症。对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林•与抗生素（四环素、庆大霉素）合用，增强抗菌作用•单用易引起细菌的耐药性【同类药物】OONNONH2NH2四氧普林(Tetroxoprim)SONNONH2NH2美替普林(Metioprim)BrONNONH2NH2溴莫普林(Brodiloprim)【小结】☆重点药物•磺胺嘧啶•甲氧苄啶☆抗代谢学说☆作用机制☆增效原理第一节（2）喹诺酮类抗菌药1962年发现萘啶酸（Nalidixicacid）–具新结构类型的抗菌药从1962年—1978年合成十多万个化合物十多种最常用的喹诺酮类药物–其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌素媲美简介NH3CNOCOOH发展第一代：代表药：萘啶酸、吡咯酸•仅对大多数G-有抗菌活性NHNNClNClOCOOH氯喹7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸NH3CNOCOOH萘啶酸NNNNOOOH吡咯酸1,4-二氢-4-氧代-吡啶-3-羧酸NClOCOOH7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸第二代:代表药物：吡哌酸、西诺沙星NNNCH3OOHONNH哌嗪基与细菌DNA螺旋酶B亚基之间相互作用，增强了该酶的亲和力，活性增强使整个分子的碱性和水溶性增加发展第三代：代表药：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、依诺沙星等发展NNCH3OOOHNNHF具有良好的组织渗透性，明显改善药代动力学性质诺氟沙星Norfloxacin氟哌酸NHNNOOOHF1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸（1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1，4-dihydro-7-（piperazin-1-yl）quinoline-3-carboxylicacid）1NHNNOOOHF【化学名】12345678NHNNOOOHF哌嗪基氟原子乙基取代【结构特点】4-氧代-3-羧基结构1,4-二氢吡啶酮酸【发现】——先导化合物•1962年发现萘啶酸-具有新的结构类型的抗菌药•用合成方法比用发酵法制备抗生素的价廉定量构效关系(QSAR)用数学函数式表示同类药物的结构变化引起的活性变化y-生物活性参数x-结构参数根据QSAR，得出喹啉酮酸的母核上-1-位乙基-6-位氟-7-位哌嗪AM715【理化性质】☆酸碱性☆稳定性☆鉴别反应在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶，水或乙醇中微溶。NHNNOOOHF【理化性质】☆酸碱性——两性☆稳定性☉在室温下相对稳定☉脱羧——在2mol/L盐酸中回流50小时，可生成69％脱羧物☉光照分解，可检出如下分解产物NH2NHOHNOFONH2OHNOFONNHNOF☆鉴别反应※叔胺反应※氟化物的反应鉴别与丙二酸、醋酐反应显红棕色【合成】【作用机制】染色体长度为1300m大小为2m*1m细胞壁RNA核心DNAGysase螺旋酶喹诺酮类药物高度卷紧RNA核心喹诺酮类作用机制为抑制DNA螺旋酶(gyrase)，从而影响DNA的正常形态与功能达到抗菌目的。DNA是以高度螺旋卷紧的形式存在于菌体内，如果不卷紧，则其长度远远超过细胞壁，根本无法容纳在胞壁中，也无法进行正常的DNA复制、转录、转运与重组。DNA螺旋酶的作用就是使DNA保持高度卷紧状态。抑制细菌DNA的回旋酶在回旋酶作用下，DNA双链打开，药物分子嵌入双链，与非配对碱基结合，阻碍DNA双链封口。OHNNOR1R6OR7R5R8与酶结合的部位与酶结合的部位与DNA结合部位自动组装区口服吸收迅速1-2小时，血药浓度达峰值食物能延缓其吸收吸收后，在体内分布较广较好地进入泌尿生殖系统–多数药物能保持尿中浓度高于对多数病原微生物的最小抑制浓度（MIC）值【吸收】【分布】治疗敏感菌所引起尿道、肠道、耳鼻喉科、妇科和皮肤科等感染性疾病。【临床应用】代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少–代谢物结构差别较大Norfloxacin约30%以原药由尿排出NNHOHNOFO【代谢】【毒副作用】※与金属离子（Fe3+,Al3+,Mg2+,Ca2+）络合16岁以下儿童不宜服用此类抗菌药※光毒性※少数药物还有中枢毒性※药物相互反应、胃肠道反应和心脏毒性【构效关系】NNHOHNOFO基本母核，必须和芳环或杂环并合氧和羧基是活性不可缺少的6位取代基对活性影响重要，F取代最佳7位引入取代基使活性增强，哌嗪基〉二甲氨基〉甲基〉卤素〉氢1位由烃基、环烃基取代增加活性，以乙基或与乙基体积相近的取代基为好8位引入氟原子，活性增强，但有光毒性12345678分类☆萘啶酸类☆噌啉羧酸☆吡啶并嘧啶羧酸类☆喹啉羧酸类NNR7R6R8OCOOHR1NNOOOCOOHR1R1NNNR7OCOOHR1NR7OCOOHR6常用喹诺酮类药物吡哌酸(PipemidicAcid)NNNCH3OOHONNH12358abd1233H2O.61、结构特点NNNCH3OOHONNH哌嗪基1，4－二氢吡啶－4－酮－3－羧酸药效结构吡啶并嘧啶NNNCH3OOHONNH2、理化性质酸碱性溶于酸性和碱性溶液3、体内代谢与用途体内代谢稳定，在尿中24小时回收率为90％，原药占50％。用于敏感性革兰氏阴性菌和葡萄球菌所致的尿道、肠道及耳道感染。环丙沙星(Ciprofloxacin)NNHOHNOFO抗菌谱与诺氟沙星相似，是此类药物中抗菌活性最强的一个OOOHNOO西诺沙星(Cinoxacin)左氧氟沙星(Levofloxacin)NNOHNOFOO培氟沙星(Pefloxacin)NNOHNOFONNHOHNNOFO伊诺沙星(Enoxacin)【小结】诺氟沙星的结构、名称、作用机制、构效关系理化性质、毒副作用及类似物的结构三代喹诺酮类药物的结构特征及代表药第二节抗真菌药物AntifugalsDrugs浅表层真菌感染•常见病•居住环境较差，卫生习惯不好，气候潮湿，生活质量低下的人群易发生.传染性强，易复发【简介】深部脏器的真菌感染☆抗生素的过量使用☆免疫抑制剂的大量使用•皮质激素•器