2015-03-18单版GP早期胃癌筛查方案

年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/2015.1.31中国早期胃癌筛查国际研讨会年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/我国是胃病高发的国家幽门螺杆菌相关的胃炎非甾体抗炎药胃病胃癌胃食管反流病胃溃疡一.项目背景2年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/•我国胃癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤第二位。•我国每年胃癌新发病例约40万例，死亡约35万例。•新发和死亡比例均占全世界胃癌病例的40%40%60%中国其他国家世界胃癌发生和死亡比例胃癌3年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/早期胃癌发现率50%10%4年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/胃癌术后5年生存率20%5年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/010203从1991年起，日本开始应用血清胃蛋白酶原检测法对无症状中年人群进行长期的胃癌早筛胃蛋白酶原检测人数：101,892实际接受内镜检查人数：13,789检出罹患胃癌患者：1250480％处于胃癌早期建议进行后续内镜检查：20%日本运用胃蛋白酶原PG的实例1991年到2005年(15年期间)6年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/正常胃黏膜慢性胃炎萎缩性胃炎肠上皮化生异型增生肠型胃癌胃体胃窦Correa’s胃癌发生多步骤假说G-17低PGI,PGI/PGII比值低7年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/•中国胃癌高发部位依次为胃窦部58%，贲门部20%，胃体部15%，其他部位7%。《内科学》第8版人民卫生出版社，主编葛均波等8年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/学术进展由中华医学会消化学分会、中国抗癌协会肿瘤内镜专业委员会组织国内外专家40余人共同编写的《中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见（2014年，长沙）》中明确指出：“当萎缩局限于胃窦时，仅胃泌素17水平降低，甚至刺激后也不升高。血清胃泌素17浓度检测可以诊断胃窦（G-17水平降低）或仅限于胃体（G-17水平升高）的萎缩性胃炎”。因此，建议联合胃四项检测，以增加评估胃黏膜萎缩范围及程度的准确性。中华消化内镜杂志，2014年7月,第31卷第7期.胃肠病学，2014年7月，第19卷第7期中华消化杂志，2014年7月，第34卷第7期.9年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/《共识意见》—早期胃癌筛查流程先采用非侵入性诊断方法筛选出胃癌高风险人群10年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/二、早期胃癌筛查回顾性研究及筛查方案年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/随着胃病的发展，血清中PGI先升高再降低、PGII升高后维持较高水平（如图），这样PGI、PGII、PGI/PGII比值的异常会提示不同的胃病，所以PG是浅表性胃炎、糜烂性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、萎缩性胃炎、胃癌等胃部疾病的初筛选指标和治疗的监控指标。胃蛋白酶原生物学功能12年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/•日本通过10年纵向研究报道：用PGI≤70ug/L和PGI/PGⅡ≤3.0作为临界点值筛选通过级联发生的胃癌是一个可靠的方法，目前是日本筛选早期胃癌共识。•不同文献报道该方案筛选早期胃癌总体特异性在60%~70%左右，有待提高。•目前这一方案在日本得到广泛应用，日本早期胃癌筛查率可达70%以上。但该方案阳性预测值只有1.4%，不适合中国人群普查。•YanaokaK,OkaM,MukoubayashiC,etal.Cancerhigh-risksubjectsidentifiedbyserumpepsinogentests:outcomesafter10-yearfollow-upinasymptomaticmiddle-agedmales.CancerEpidemiolBiomarkersPrev.2008,17(4):838-845.1.日本筛选早期胃癌方案13年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/•韩国2008年一项对1006胃病患者采用日本方案筛查胃癌结果与日本报道结果一致。14年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/•日本一项针对5567例志愿者研究发现，PGI≤70ug/L和PGI/PGⅡ≤3.0方案筛选早期胃癌方案阳性预测值1.4%。15年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/16年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/172.胃泌素17与胃癌胃泌素17本身不是胃癌发生的直接原因，但是可以促进一些其他致癌因素（如幽门螺杆菌感染）导致的胃癌。且在胃癌发展过程中起重要促进作用。1.可促进胃癌细胞增殖复制2.可促进胃癌细胞浸润转移3.可调节胃癌细胞凋亡4.可促进血管生成现有研究已证实胃癌患者存在一定程度的高胃泌素血症，其对癌细胞的生长和恶性转化有一定影响。GemmaMaddaloa,YleniaSpolveratoa,MassimoRugge,etal.Gastrin:frompathophysiologytocancerpreventionandtreatment.EurJCancerPrev.2014,23(4):258-63.年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/18年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/激活REG基因→促进干细胞增殖。在ECL细胞中表达和胃癌细胞中都能表达，促进细胞增殖促进细胞周期蛋白cyclinD1：通过β-catenin（wnt通路）/CREB通路促进EGFR、EGF表达下调SHH基因→调节细胞增殖和凋亡，与胃粘膜萎缩与肠化有关Pradeep,etal.Oncogene,2004,23(20):3689-992.1促进胃癌细胞增殖复制19年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/通过FAK磷酸化，调控Rho和ROCK通路通过PKC-Raf通路----MMP-9上调Wroblewski.etal.BiochemJ.2002Aug1;365(Pt3):873-9.2.2促进胃癌细胞浸润与转移20年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/通过PI3K、MAPK等途径激活PKB/AKT基因JBiolChem.2001Dec7;276(49):46436-442.3调节胃癌细胞凋亡21年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/激活HB-EGF和COX-2基因，高胃泌素血症患者的肿瘤边缘的微血管密度较高CancerRes.2006Apr1;66(7):3504-12.2.4促进血管生成22年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/1985年，挪威科学家在动物实验中证实拉夫替丁-高胃泌素血症-类癌Poynter,etal.Gut.1985Dec;26(12):1284-95.2.5高胃泌素血症（Hypergastrinemia,HG）可导致胃癌23年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/经典的转基因鼠试验：HG（成熟胃泌素）与腺癌INS-GAS转基因鼠HGHP8mon，11/13粘膜内癌在HG（成熟胃泌素高于4倍）的刺激下，胃粘膜壁细胞数量增加，胃酸分泌增多，5个月后壁细胞数量开始下降，进而发生萎缩、肠化、上皮内瘤变，20个月后6/8只转基因鼠发展成胃癌高胃泌素血症（Hypergastrinemia,HG）可导致胃癌24年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/25年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/26年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/•日本国立癌症中心2006年明确提出胃泌素G-17用于早期胃癌筛查具有良好的应用前景。3.G-17用于早期胃癌筛选27年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/高G-17血症单独用于筛选早期胃癌•德国一项对337例胃癌患者和337正常对照人群研究发现血清胃泌素水平达到38.88pmol/L做为cutoff值，但特异性不高。28年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/29年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/单一高G-17用于早期胃癌筛选•单一高G-17血症筛选胃癌特异性及灵敏度有待提高；•G-17在早期胃癌人群呈偏态分布，标准差较大，因此亦有观点认为单一G-17指标用于诊断早期胃癌的cutoff值不好选择。年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/PGI联合G-17筛选早期胃癌较原方案更优•日本和美国一项在53例早期胃癌患者以及75例对照人群研究发现PGI联合高G-17血症筛选早期胃癌方案较传统方案更优。31年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/G-17值换算•G-17分子量：2098g/mol•1pmol/L=2098×10-9pg/L=2.098ng/L•60pg/ml=60ng/L=28.6pmol/L32年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/33年3月必欧瀚生物技术（合肥）有限公司/上海仁济医院病例对照研究：胃癌组141例，对照组77例结果:胃癌组的血清G-17水平远高于对照组G-17cut-off值=14.61PM，SE=75.2%，SP=71.3%PGⅠ和PGRcut-off值分别为57.15μg/L和2.99三者的敏感度和特异度均