帕金森病的非运动症状

帕金森病的非运动症状——抑郁的治疗上海交通大学医学院附属瑞金医院神经科陈生弟帕金森病的非运动症状帕金森病非运动症状只是在最近的10年神经科医生才开始关注临床非运动症状抑郁惊恐发作疼痛综合征其他非运动症状帕金森病非运动症状睡眠障碍帕金森病精神症状自主症状肠道症状痴呆泌尿症状幻觉体位性低血压嗅觉损害体温异常帕金森病长期跟踪研究悉尼多中心研究(Helyetal,2005)-一项溴隐亭与低剂量L-Dopa对比的研究中，经过15-18年，剩余52个患者-多见的左旋多巴抵抗症状有：*认知功能下降84%*痴呆48%*幻觉50%*抑郁50%*跌倒81%*窒息50%*体位性低血压35%*尿失禁41%(40%是家庭护理)•情绪障碍–快感缺乏，冷漠–焦虑–抑郁•认知障碍–执行障碍–痴呆–精神症状•综合动作障碍–多巴调节失调综合征(hedonistichomeostaticdysregulation)–pundingPD的神经精神特性自主功能常见的症状(%)症状频度Off独立于运动状态出汗645922灼热感565014面部潮红445927口干447025呼吸困难4090–吞咽困难408010便秘409010四肢冰冷405446流涎367217尿急3582–WitjasTetal.,Neuroloy2002;59:408-413•运动异常–夜间运动不能，震颤–“关”期肌张力障碍–RLS/PLMS•睡眠结构异常–破裂？–睡眠效率下降–慢波睡眠减少–REM睡眠下降–RBD？•呼吸系统异常PD的睡眠障碍----潜在原因•自主功能紊乱–直立性低血压–泌尿和性功能障碍–便秘•PD的感官症状------未知的运动症状–与“关”期症状波动有关（“关”期肌张力障碍相关疼痛）–在“关”期觉察到的一种多巴胺缺乏引起的疼痛PD的自主功能紊乱早期帕金森病-神经系统症状•抑郁50%•睡眠障碍30-50%•痴呆10%–在疾病晚期阶段•精神异常20%–药物导致–(DLB?)帕金森病和抑郁•常见的–烦躁–易激惹–悲伤–悲观–Suizidalthoughts？•罕见的–负罪感–惩罚感–失败感–妄想–Suizidalaction？流行病学比例(4-70%)Lemke&Reiff2001•抑郁症状在帕金森病中的发生率–大约40%帕金森病在病程中有抑郁–5%的抑郁症状发生在帕金森病运动症状出现前或运动症状出现的一年之内；•帕金森病抑郁患病率47%，发病率1.9%•38%病人合并焦虑。PD抑郁症状发生率门诊帕金森病患者伴发抑郁比例高达47-57%-抑郁在帕金森病患者中较常见-年纪轻，疾病严重，病程长的PD患者更易伴发抑郁PD患者伴发抑郁症状L.Yap,etal.MovementDisorders.2006(suppl13):s103•与抑郁关系最密切的神经递质是5-HT（5–羟色胺）物质，它产生于脑干中缝核。•有抑郁PD病人的CSF中，5–HT代谢产物5–羟吲哚乙酸（5–HIAA）减低，多巴胺代谢产物高香草酸（HVA）和去甲肾上腺素（NE）代谢产物3-甲氧基4-羟基苯乙二醇（MHPG）减少；•病理上，中缝核氨基酸脱羧作用减低。额叶眶面及尾状核（DA，5–HT向新皮层投射经路）代谢下降，PD合并抑郁主要是内源性的。PD伴发抑郁：神经递质改变“关期“非运动并发症06121824抑郁左旋多巴血浆水平左旋多巴摄取Timeofday多巴胺能终端密度帕金森病病程ONOFF061218240612182406121824ModifiedfromScholzandOertel,1992;Deuschl,2002:OertelandFahn,2003无抑郁Maricleetal.,Neurology,1995抑郁晚期PD中L-DOPA对于情绪和焦虑的影响•抑郁对生活质量的影响：–与健康相关的生活质量，是指病人对疾病造成的影响的自我评估，对生活中自认为重要部分的满意程度，更注重反映患者自身的观点。–有学者研究发现：影响帕金森病人生活质量最大的因素为日常生活能力（UPDRRSⅡ）及抑郁的程度。抑郁症状对PD病人的影响帕金森病伴发抑郁的诊治•帕金森病人有抑郁症状，绝大多数为轻至中等程度抑郁，且经规范治疗症状改善较快、较好；少数病人有自杀倾向及行为；•抑郁症状与PD运动症状不相平行，也有学者持不同观点；•帕金森病抑郁症状可以是间发的，与正常的心境呈周期样改变；？？•不典型的抑郁与焦虑相合并，因此需同时抗焦虑治疗；•有帕金森病合并抑郁的亚型缺乏遗传学支持。？？PD抑郁症状的特点CCMD–3标准：心境项低落为主要特征，且持续至少2周，且社会功能受损，给本人造成痛苦或不良后果，排除其他躯体或精神疾病。至少有下列症状中的4项–对日常生活丧失兴趣，无愉快感；–精力明显减退疲乏感；–精神运动性迟滞或者激越；–自我评价过低，自责，或有内疚感；–联想困难，自觉思考能力显著下降–失眠、早醒或睡眠过多。–食欲下降，体重明显减轻–性欲减退–反复出现想死念头，或者有自杀自伤行为抑郁的诊断标准PD抑郁的治疗•剂末抑郁-左旋多巴-多巴胺受体激动剂•独立波动？？抑郁-多巴胺能药物-三环类药物-吗氯贝胺-米氮平-SSRI-瑞波西汀普拉克索对PD伴发抑郁的疗效动物模型显示普拉克索具有抗抑郁特性•适合剂量普拉克索在齿类动物显示–抗抑郁–抗焦虑–anti–anhedonic特性•普拉克索抑制成年大鼠的超声发音？？–ED50=0.09mg/kgs.c.–NotaBene:这项测试不依赖运动行为–在这项测试中，只有D2受体被激活–D2拮抗剂、部分激动剂或者D1受体激动剂没有显示出作用Bartoszyketal.,LifeSci1998;62:649-663动物模型显示普拉克索具有抗抑郁特性普拉克索对超声发音的抑制作用Bartoszyketal.,LifeSci1998;62:649-663普拉克索的Anti-anhedonic和抗抑郁特性•普拉克索(0.1–1mg/kgp.o.daily)在慢性轻度压力鼠模型的作用–与传统抗抑郁药比较起效更快•显示普拉克索可有快速anti-anhedonic和抗抑郁效果Willneretal.,Psychopharmacology1994;115:454-462普拉克索在慢性轻度压力模型的快速起效Willneretal.,Psychopharmacology1994;115:454-462与基线相比，使用普拉克索治疗一周后，应激动物的蔗糖摄取增加；治疗二周后，在治疗与未治疗动物中存在明显差异。•普拉克索0.02-0.6mg/kgp.o在固定间隔调节鼠操作性行为的表现反映普拉克索的anti-anhedonic和抗抑郁作用。–普拉克索在低应答对照动物中显著增加操作性行为，而在高应答组同样的剂量则不会引起改变。？？–在12小时的观察期内，普拉克索增加夜间活动，且呈剂量相关性(0.6–40mg/kgp.o.)Lehr,Psychopharmacology2002;163:495-500普拉克索的Anti-anhedonic和抗抑郁特性普拉克索在大鼠模型中的抗抑郁特性•普拉克索(0.3和1.0mg/kgs.c.)在大鼠强迫游泳试验中表现出抗抑郁样作用。•SSRIs类药物，如舍曲林、西酞普兰、氟西汀在强迫游泳实验中没有作用，但能够加强普拉克索的抗抑郁样作用。•在普拉克索和抗抑郁药（丙咪嗪、阿米替林）的联合治疗中诱发出比单药治疗更强的作用。1Majetal.,JNeuralTransm1997;104:525-5332Maj,Rogoz,PolJPharmacol1999;51:471-475大鼠和人相对应的药代和药效学参数•普拉克索对于鼠运动行为的有效剂量为0.3-1.0mg/kg•在纹状体损害的鼠中ED50为0.4mg/kg。同样的剂量也观察到有抗抑郁作用。•大鼠口服普拉克索0.5mg/kg，平均稳态血药浓度为5.4ng/ml，与人口服普拉克索1.5mgt.i.d的血药浓度5.8ng/ml相似。(Wrightetal,1997)WrightCEetal.ClinPharmacol1997;37:520-5250%10%20%30%40%50%60%70%80%Placebo(n=23)Pramipexole0.26mg(n=27)Pramipexole0.7mg(n=23)Pramipexole3.5mg(n=15)Fluoxetine20mg(n=30)普拉克索对MDD？？的效果CorriganMHetal.DepressionandAnxiety2000,11:58-65Responder**PatientswithCGI-SIScore2orlessDurationoftreatment:8weeks双盲，多中心，随机研究(n=174)weeks0123456789PlaceboPramipexole0.26mgPramipexole0.70mgPramipexole3.50mgFluoxetine20mg0-3-6-9-12-15自基线平均改变(HAM-D评分)*vsplacebo:p0,05WashoutCorriganMHetal.,DepressionandAnxiety2000,11:58-65**普拉克索对MDD的效果Prospectiveobservationalcohortstudy(n=657)Depression(SPES*)050100150200250300350400轻微中度严重无基线普拉克索平均剂量1.05mg/d治疗9周*SPES:ShortParkinson‘sEvaluationScaleReichmannH.etal.CNSDrugs2003;17:965-973病例数普拉克索对PD病人伴发抑郁症状的疗效普拉克索对PD病人的抗anhedonic疗效*SHAPS-D:Snaith-Hamilton-Pleasure-ScaleReichmannH.etal.CNSDrugs2003;17:965-973MaximumpleasureSHAPS-D*ScoreTotalanhedonia6.522.9801234567891011121314baselineafter9weekspramipexolemeandose1.05mg/dp0.0001Prospectiveobservationalcohortstudy(n=135)一项治疗顽固双向抑郁的研究证据672001020304050607080PramipexolePlacebop0.05Ham-Dresponder*(%)*50%reductioninHAM-DGoldberg,etal.AmJPsychiatry2004;161:564-5665.12.74.74.40123456Baseline6weeksPramipexolePlaceboGoldberg,etal.AmJPsychiatry2004;161:564-566p0.05ClinicalGlobalImpressionSeverityScore(0-7)一项治疗顽固双向抑郁的研究证据普拉克索与舍曲林对PD病人抑郁症状的疗效的随机比较PPXSER性别(M/F)17/1618/16年龄(y)64.7+8.368.0+6.5PD病程(y)5.8+3.54.3+2.9UPDRSIII27.2+12.027.0+10.9L-Dopa(mg/day)482+216429+182HAMDScore19.7+3.521.3+4.571screened67enrolledPPX33SER343227Completed12weeks1Lostfollowup1Lostfollowup5adverseevents1protocolviolationBarone,2004.•普拉克索–3个病人–4个不良事件•腹痛•运动障碍•甲减•恶心–严重副作用:0–因副作用退出:0•舍曲林–8个病人–11个不良事件•腹痛、焦虑•衰弱,腹泻•流感,恶心2•心悸,震颤•眩晕–严重副