未来可能改变驱动基因阴性策略的研究v2

未来可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略的研究P-AVS-2018.04-018ValidUntil2020.04本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考。根据吸烟状态不同的NSCLC基因突变情况VanderLaanPA,etal.LungCancer.2018Feb;116:90-95.超过50%的NSCLC驱动基因阴性，或无靶向药可及NSCLC驱动基因阴性患者仍占比较高CSCO指南IV期无驱动基因、非鳞癌NSCLC的治疗一线治疗推荐CSCO原发性肺癌诊疗指南2018版PS=0~11.含铂双药方案：顺铂或卡铂为基础的双药顺铂/卡铂+吉西他滨(1类证据)[1,2,6]顺铂/卡铂+多西他赛(1类证据)[3]顺铂/卡铂+紫杉醇(1类证据)[1,4]顺铂/卡铂+长春瑞滨(1类证据)[1,3,5,7]顺铂/卡铂+培美曲塞(1类证据)[8,45]2.含培美曲塞方案推荐4~6周期两药化疗后无进展患者予培美曲塞单药维持治疗[10-11](1类证据)3.卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗(1类证据)[12-14,15-19]或其他含铂双药联合贝伐珠单抗(2A类证据)[36,37]，贝伐珠单抗应用至疾病进展[48,49]重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨和顺铂方案治疗2～4周期，在可耐受的情况下，可适当延长重组人血管内皮抑制素使用时间(2B类证据)[20]CSCO指南IV期无驱动基因、鳞癌的治疗一线及二线治疗：总体推荐a：抗肿瘤治疗同时应给予最佳支持治疗b：如果疾病得到控制且毒性可耐受，可适当延长化疗周期数一线aPS=0~1含铂双药方案：顺铂为基础的双药顺铂+吉西他滨(1类证据)[1,2]顺铂+多西他赛(1类证据)[3]顺铂+紫杉醇(1类证据)[4]顺铂+长春瑞滨(1类证据)[1,3,5]奈达铂为基础的双药奈达铂+多西他赛(1B类证据)[36,37]卡铂为基础的双药卡铂+吉西他滨(1类证据[6]卡铂+多西他赛(1类证据)[3]卡铂+紫杉醇(1类证据)[1]卡铂+长春瑞滨(1类证据)[7]吉西他滨+顺铂/卡铂方案4-6周期药化疗后非进展且KPS80分的患者可予吉西他滨单药维持治疗(2B类证据)[22]不适合细胞毒药物化疗的可选择最佳支持治疗；鼓励参加临床试验不适合铂类的选择非铂双药方案：吉西他滨+多西他赛(1类证据)[8,9]吉西他滨+长春瑞滨(1类证据)[9]CSCO原发性肺癌诊疗指南2018版未来可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略的研究可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略的研究（一）适应人群：局部晚期NSCLC治疗策略：同步放化疗后免疫维持代表研究：PACIFICPACIFIC：研究设计*定义为自随机分组（发生于cCRT后6周内）至首次出现有记录的肿瘤进展性事件或在无进展的情况下死亡的时间ClinicalTrials.gov编号：NCT02125461；BICR：独立中心盲法评估；cCRT：同步放化疗；DoR：缓解持续时间；NSCLC：非小细胞肺癌；ORR：客观缓解率；OS：总生存;PFS：无进展生存；PRO：患者报告的临床结局；PS：体能状态；q2w：每2周一次；RECIST：实体瘤疗效评价标准；WHO：世界卫生组织III期、随机、双盲，安慰剂对照、多中心、国际性研究2：1随机分组，按年龄、性别和吸烟史分层N=713关键次要终点•ORR（BICR评估）•DoR（BICR评估）•安全性和耐受性•PRO主要复合终点•BICR采用RECISTv1.1标准*对PFS进行评估•OScCRT后1-42天•根治性含铂cCRT（≥2个周期）后未进展的III期、局部晚期、不可切除的NSCLC患者•≥18岁•WHOPS为0或1•预期寿命≥12周•对存档组织样本进行了收集所有入组人群Durvalumab10mg/kgq2w治疗长达12个月N=476安慰剂10mg/kgq2w治疗长达12个月N=237RPaz-AresL,etal.2017ESMOAbstractNo.LBA1BICR评估的PFS（主要终点；ITT）Durvalumab（N=476）安慰剂（N=237）分层的风险比中位PFS，月（95％CI）16.8(13.0-18.1)5.6(4.6-7.8)0.52（0.42-0.65）双侧检验，P0.000112个月时的PFS率（95％CI）55.9%(51.0-60.4)35.3%(29.0-41.7)18个月时的PFS率（95％CI）44.2%(37.7-50.5)27.0%(19.9-34.5)BICR：盲态独立中心评估；CI：置信区间；ITT：意向性治疗；PFS：无进展生存存在风险的患者例数Durvalumab安慰剂4762373773012641598644214163106875228154301PFS几率036212427自随机分组后的时间（月）9121518安慰剂Durvalumab0.00.21.00.80.60.4Paz-AresL,etal.2017ESMOAbstractNo.LBA1抗肿瘤活性（BICR评估，ITT）*由两名独立核查人员确定的、基线存在可测量病灶的患者；†由于两名独立中心核查员之间可测量病灶的基线评估不一致，1例患者无法归入任何一类最佳总体应答‡通过Kaplan-Meier法计算的百分比；¶在计算RR和HR时，以安慰剂作为参照组；因此，RR值1有利于Durvalumab，HR值1则有利于DurvalumabBICR：盲态独立中心评估；CI：置信区间；HR：风险比；ITT：意向性治疗；NR：未达到；RR：相对风险Durvalumab（N=443）*安慰剂（N=213）*治疗效果（HR[95％CI]）¶最佳总体应答，n（％）†完全缓解6(1.4)1(0.5)部分缓解120(27.1)33(15.5)疾病稳定233(52.6)119(55.9)疾病进展73(16.5)59(27.7)未评估10(2.3)1(0.5)缓解持续时间，月中位值（95％CI）NR13.8(6.0-NR)0.43(0.22-0.84)数据截止时的缓解率，％‡12个月72.856.118个月72.846.8疗效[RR(95％CI)]¶：1.78(1.27-2.51)03530252015105Durvalumab(N=443)*安慰剂(N=213)*％患者（95％CI）客观缓解P0.001(24.28-32.89)28.4(11.31-21.59)16.0Paz-AresL,etal.2017ESMOAbstractNo.LBA10.00.21.00.80.60.4远处转移及死亡时间（BICR评估，ITT）130死亡或远处转移的概率自随机分组时间（月）安慰剂DurvalumabBICR：盲态独立中心评估；ITT：意向性治疗Durvalumab安慰剂分层的风险比中位时间，月（95％CI）23.2%(23.2-NR)14.6%(10.6-18.6)0.52（0.39-0.69）双侧检验，P0.0001362124279121518存在风险的患者例数Durvalumab安慰剂4762374073362881739146224184129106633216540010Paz-AresL,etal.2017ESMOAbstractNo.LBA1Durvalumab有望成为完成cCRT的III期、局部晚期、不可切除的NSCLC患者新的治疗选择未来可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略的研究可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略的研究（二）适应人群：晚期NSCLC一线治疗策略：化疗联合免疫治疗代表研究：KEYNOTE-021G、KEYNOTE189KEYNOTE-021G：一线化疗联合免疫治疗•主要终点：ORR(RECISTv1.1)•次要终点包括：PFS,DoR,OS,PD-L1TPS,安全性•分层因素：PD-L1TPS＜1%或≥1%BorghaeiH,etal.2017WCLCOA.17.01.随机，II期研究：晚期非鳞NSCLC一线培美+卡铂，±Pembrolizumab患者入组标准：IIIB/IV期非鳞NSCLC无PD-L1要求(N=123)Pembrolizumab200mgIV治疗2年+Cb/Pem*Q3Wx4Cb/Pem*Q3Wx4分层因素：PD-L1TPS(1%vs≥1%)培美曲塞维持治疗长达2年(可选)*CbAUC5mg/mL/min;pem500mg/m2.PDPembrolizumab200mgQ3W治疗2年(可选)事件n/NHR(95%CI)C+PC26/600.54(0.33-0.88)P=0.0067单纯PC40/63事件n/NHR(95%CI)C+PC26/600.59(0.34-1.05)P=0.03单纯PC31/63BorghaeiH,etal.2017WCLCOA.17.01.56.7单纯PC02040608010031.7∆24.8%(95%CI7.2%-40.9%)P=0.0029P+PCORR,%(95%CI)PFS(%)069121518212427020406080100OS(%)02040608010030691215182124273时间(月)时间(月)57%37%77%69%52%29%70%56%中位值(95%CI)19.0(8.5-NR)8.9(6.2-11.8)中位值(95%CI)NR(22.8-NR)20.9(14.9-NR)ORR、PFS优于单独化疗，OS也显示出优势KEYNOTE-021G：一线化疗联合免疫治疗安全性随访（≤90天）生存随访（每3个月）安全性随访（≤90天）生存随访（每3个月）Pembrolizumab200mg+培美曲塞500mg/m2Q3W含盐安慰剂+培美曲塞500mg/m2Q3W患者•经病理组织学或细胞学证实的IV期非鳞状细胞NSCLC•无EGFR敏感突变或ALK易位•既往未接受过全身性治疗•疾病状态可衡量•ECOGPS0-1Pembrolizumab200mg+培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2或卡铂AUC5Q3W持续4个周期盐溶液安慰剂+培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2或卡铂AUC5Q3W持续4个周期R2:1Pembrolizumab200mgQ3WPDPDPDPD可选择进行交叉治疗分层因素•吸烟状态(从未吸烟vs.既往/目前吸烟)•顺铂vs.卡铂治疗•PD-L1肿瘤状态（TPS≥1%vs.1%）KEYNOTE-189研究：一线Pembro联合化疗phaseIII研究主要终点：PFSPFS显著优于化疗组总生存数据未成熟未来可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略的研究可能改变驱动基因阴性NSCLC治疗策略的研究（三）适应人群：晚期NSCLC一线治疗策略：抗血管+化疗联合免疫治疗代表研究：IMpower150IMpower150：一线化疗、抗血管生成、免疫治疗联合主要终点：-研究者评估的PFS次要终点：-研究者评估的ORR、-OS、-独立评审的PFS、-1年/2年OS、-安全性等Atezolizumab1200mgd1+紫杉醇/卡铂(4-6周期)21天/周期Atezolizumab1200mgd1+贝伐珠单抗15mg/kg+紫杉醇/卡铂(4-6周期)21天/周期•既往未接受治疗的IV期NSCLC•基于RECIST1.1具有可测量病灶•ECOGPS0-1•排除未治疗CNS转移，自身免疫性疾病或者既往接受过免疫治疗的患者•N=1200贝伐珠单抗15mg/kg+紫杉醇/卡铂(4-6周期)21天/周期IMpower150RAtezolizumab维持Atezolizumab+贝伐珠单抗维持贝伐珠单抗维持随机，III期研究：晚期非鳞NSCLC一线紫杉醇+卡铂，±贝伐珠单抗，±Atezolizumab研究时间：2015年3月2022年11月T-effector(由PD-L1,CXCL9，IFNγ的mRNA表达评价)ReckM,e