恶性肿瘤的化学治疗2014.3.31

恶性肿瘤的化学治疗广州中医药大学第一临床医学院肿瘤教研室曹洋小调查肿瘤化疗1.听说过，大概知道是怎么回事。2.听说过，但不知道具体是怎么回事。3.没听说过。目的要求了解肿瘤化疗的适应证及其注意事项。掌握化学治疗常见的不良反应。熟悉不良反应的处理方法。癌症的治疗方法外科手术治疗。放射治疗。化学药物治疗。生物治疗。中医中药治疗。手术治疗局部治疗三大治疗手段放射治疗化学治疗全身治疗生物治疗疗效有待研究中医药治疗辅助、调节治疗恶性肿瘤治疗方法及评价各种治疗手段的适应症和缺点(一)治疗手段主要适应症主要限制或缺点手术治疗局限性肿瘤①.局部扩散②.潜在的远处转移③.手术创伤巨大放射治疗局限性放射敏感肿瘤①.剂量限制性②.放射抗拒③.潜在的远处转移④.放射线反应各种治疗手段的适应症和缺点(二)治疗手段主要适应症主要限制或缺点生物治疗体积小的残余瘤,早期近年:晚期特异性高①.直接杀瘤效力不够强②.剂量大时毒性明显③.限制:花费较大中医中药治疗防治放\化疗反应,手术放\化疗后巩固①.直接杀瘤效力不足②.目前无特定疗效方剂③.使用不方便(煎药)各种治疗手段的适应症和缺点(三)治疗手段主要适应症主要限制或缺点化学治疗晚期或转移性肿瘤,潜在转移恶性体腔积液①.一级动力学②.选择性目前还不高③.对Go细胞无效④.毒性⑤.隐蔽所(CNS、睾丸⑥.抗药性化疗概述－概念肿瘤化学治疗应用抗癌药物杀伤肿瘤细胞，是一种全身性的治疗手段。与适于局限性肿瘤的肿瘤外科学和放射学有着本质的不同，是肿瘤综合治疗重要手段之一。化疗概述－发展里程40年代：氮芥应用于淋巴瘤50年代：甲氨喋呤等抗代谢药应用于血液肿瘤，儿童急淋短暂缓解70年代：顺铂、阿霉素等广泛应用，化疗从姑息向根治性过度，ALL、HD、绒癌等肿瘤治愈.80年代：辅助和新辅助化疗概念的形成90年代:紫杉类、喜树碱类等、生物反应调节剂、肿瘤成熟诱导分化剂、辅助治疗G-CSF、止吐药化疗概述－发展里程20世纪下半叶以细胞毒药物为主，新的药物不断出现20世纪末~21世纪细胞毒药物继续发展分子靶点药物生物治疗和基因治疗发展迅速60年来肿瘤化疗取得的成绩某些肿瘤获得治愈HD、ALL、非何杰金氏淋巴瘤(某些类型)、绒癌、睾丸肿瘤（生殖细胞）、肾母细胞瘤（Wilm’s）、胚胎性横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤（Ewing’s）、神经母细胞瘤等.晚期实体癌化疗疗效仍不满意，但总生存有提高晚期乳腺癌、肠癌、胃癌、非小细胞肺癌等多数实体肿瘤提高了某些肿瘤手术后的生存乳腺癌、肠癌、骨肉瘤等.提高了某些肿瘤手术切除的机会头颈癌、直肠癌、卵巢癌等D抗肿瘤药物的分类及作用机理抗肿瘤药物的分类按细胞周期分细胞周期特异性药细胞周期非特异性药按来源和药理学分烷化剂抗肿瘤抗生素抗代谢药微管蛋白抑制剂拓扑异构酶抑制剂激素类细胞周期动力学细胞细胞增殖周期各时相的特点时相时间特点G0期（休止期）不定休止状态G1期（DNA合成前期）数小时至数天合成RNA（关键是mRNA）与酶蛋白S期（DNA合成期）2～30小时合成DNA和组蛋白G2期（DNA合成后期）2～3小时继续合成RNA与蛋白质M期（细胞分裂期）1~2小时细胞有丝分裂，染色体平均分布到两个子细胞化疗药物的细胞动力学分类类型作用对象作用特点代表药物细胞周期非特异性药物主要杀伤包括G0期在内的所有细胞杀伤作用快而强，疗效与剂量有关，与用药时间关系小，宜大剂量冲击治疗烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类、细胞周期特异性药物对增殖期某一时相的肿瘤细胞有杀伤作用杀伤作用缓慢，疗效与与用药时间关系大，宜选用最大耐受量缓慢静脉滴注、肌注或口服G1期：L－门冬酰胺酶、糖皮质激素S期：抗代谢药为主，5Fu，Xeloda等G2期：博莱霉素、平阳霉素M期：植物碱类为主S期G2期M期G1期静止期G0烷化剂抗肿瘤抗生素抗代谢药博莱霉素长春碱类细胞周期非特异性药物细胞周期特异性药物自然死亡细胞群细胞毒性药物作用于DNA化学结构的药物：烷化剂、铂类、丝裂霉素影响核酸合成的药物：抗嘌呤、嘧啶合成药，阿糖胞苷作用于核酸转录的药物：放线菌素D、蒽环类干扰微管蛋白质合成药：长春碱、紫杉类、鬼臼碱TOPO异构酶抑制剂：DUR、VP16、HCPT、CPT-11激素类药抗雌激素类药：三苯氧胺、法乐通孕激素类药：甲羟孕酮、甲地孕酮抗雄激素类药：氟它胺LH-RH激动剂/拮抗剂：诺雷德、依那通生物反应调节剂干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、胸腺肽单克隆抗体类美罗华、贺塞汀其它抗新生血管生成剂酪胺酸酶抑制剂：ZD1839、格列卫细胞分化诱导剂：维甲酸细胞凋亡诱导剂抗肿瘤化疗药物的分类嘌呤核苷酸嘧啶6－巯基嘌呤硫鸟嘌呤脱氧核苷酸DNARNA（tRNA、mRNA、核蛋白体）蛋白质微管酶类抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变氨甲喋呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成氟尿嘧啶阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能博莱霉素损伤DNA阻碍修复烷化剂、顺铂、丝裂霉素与DNA交叉联接三尖杉酯碱抑制蛋白质合成L－门冬酰胺酶VP16、HCPT、ADM抑制TOPO酶Ⅰ或Ⅱ放线菌素D抑制RNA合成嵌入DNA长春碱类促使微管解聚紫杉类促使微管聚合羟基脲、脱氧胞苷抑制核苷酸还原酶作用机理肿瘤化学治疗的实施化疗的目的●姑息性化疗：●根治性化疗：●辅助化疗：●新辅助化疗：姑息性化疗的策略1.延长生存时间；2.提高生活质量；3.减轻症状。根治性化疗的策略1.使用最有效的多种药物联合化疗方案；2.每种药的剂量要足够，尤其是首程，尽量用至每种药物的MTD；3.反复多个疗程以求对肿瘤有最大杀伤；4.疗程间歇期尽量缩短(加强支持措施)；5.为减少抗药性，必要时使用交替联合化疗。辅助化疗的原理1.许多肿瘤术前已存在超出手术范围外的微转移灶；2.原发瘤切除后，残余肿瘤生长加速，对药物敏感性;3.肿瘤体积越小，生长比率越高，对化疗越敏感；4.肿瘤开始治疗越早，抗药细胞出现越少；5.综合以上，对微小转移灶进行早期治疗，药物疗效提高，抗药机会减少，治愈可能性增加。辅助化疗的策略1.对象：预后差，高危险复发，一般情况好的病人；2.化疗方案：该种肿瘤晚期病变疗效最好的方案；3.剂量强度：足够，每种药用至接近人体MTD；4.开始时间：尽快，一般术后2~4周；5.疗程数：多个，一般6个月以上(半年至1年)。辅助化疗的现状疾病辅助化疗结果乳腺癌CMF、CAFDFSQOL改善，根治改良骨肉瘤T10、T12DFSQOL改善，保留肢体结肠癌FOLFOX、DFS复发减少40%生存30%直肠癌FU/LV、放射DFS复发减少24%NSCLCTC、PNDFSQOL改善胃癌ECF、PF复发减少软组织肉瘤MAIDDFS，复发减少大肠癌辅助化疗的进步1990-19945FU/Lev（或5FU/LV）1996-19985FU/LV5FU/Lev（Lev无效）19985FU/LV：6mo=12mo;HDLV=LDLV2001老年人=青年人20025FU灌注安全性iv推注2003FOLFOX45FU/LV（MOSAIC）2004Xeloda=5FU/LV（Mayo）乳腺癌辅助化疗的进步1976Fisher绝经前腋窝淋巴结(+)，口服L-PAM2年1985Bonadonna绝经前腋窝淋巴结(+)，CMF×61989EBCTCGER(-)，N(-)病人，CMF仍有效1994BonadonnaCAF的剂量强度，高中低(OS)1995Bonadonna序贯ADM×4→CMF×8优于交替ADM/CMF1997NSABPB-20N(-)ER(+)，CEF+TAM单用TAM2000NIH共识CA(E)FCMF，受体(+)，化疗+TAMTAM2001St.GallenT1cm，CA(E)F或AC×(4-6)2002SWOGAC×4→Taxol×41.使巨大肿瘤缩小利于随后的手术、放疗；2.缩小肿瘤，改善供血供氧，对随后放疗敏感；3.及早开始治疗可能存在的微小转移；4.可观察到肿瘤对化疗的反应。新辅助化疗的好处1.肿瘤缩小，原来范围变得不清楚，以致手术范围难以确定；2.化疗无效，失去随后手术的可能性；3.因化疗的严重毒性，需推迟计划中的手术；4.术后合并症可能增加；5.肿瘤消散，患者有可能拒绝下一步的手术。新辅助化疗的缺点●了解类型及分期：根据各项检查结果进行临床分期，针对不同类型、不同分期肿瘤的临床及生物学特点和发展趋势，制定具体的化疗方案。●确定治疗目标：根治性化疗还是姑息性化疗，术后化疗（辅助化疗）还是术前化疗（新辅助化疗）等。制定化疗方案的原则制定化疗方案的原则●了解患者的既往治疗：既往从未化疗过的患者，应选用一线有效率较高的化疗方案；若为复治病人，应考虑改用二线化疗方案。●肿瘤化疗的个体化：了解患者的一般身体状况及重要脏器功能以确定每种药物的用量，药物剂量的调整应兼顾其既往化疗有效性、不良反应等各个方面因素。●尽可能采用联合化疗：在病人身体允许的前提下尽可能采用联合化疗以提高疗效，延缓耐药性，减少药物毒性的重叠。间歇给药连续给药口服给药静脉给药静脉推注静脉滴注持续静脉滴注胸腔注射腹腔注射心包腔注射鞘内注射膀胱内注射瘤内注射局部给药动脉给药动脉推注选择性动脉灌注+栓塞持续动脉滴注化疗的给药途径化疗适应证以内科治疗为主，疗效较好，有的可达根治的肿瘤已有播散多发转移的实体瘤癌性胸腹和心包积液某些癌症所致的上腔静脉压迫征、呼吸道梗阻、颅内压增高等先期化疗（primarychemotherapy）根治术后辅助化疗化疗注意事项1．诊断明确:血液学：白血病、多发性骨髓瘤、恶性组织细胞病。病理：恶性淋巴瘤、各种实体瘤。脱落细胞学：化疗药物：不用于诊断性治疗，不作为安慰剂来使用化疗注意事项2．患者一般状况较好，血象与肝、肾功能、EKG正常3．制订治疗计划4．疗程结束后进行长期随访化疗注意事项5．停药指标：①用药时间超过一般显效时间，或积累剂量超过可能显效的剂量，继续用药有效的机会不大者；②呕吐频繁影响病人进食或电解质不平衡时；③腹泻超过每日5次，或有血性腹泻时；化疗注意事项④血象下降⑤病人感染发热，体温超过38℃以上⑥出现并发症⑦出现重要脏器的毒性化疗的毒副作用及其防治分类方式类别内容按时间急性用药后1～2周内的毒副作用亚急性用药后2周至3个月的毒副作用慢性超过3个月的毒副作用按转归可逆性在停药一段时间后毒性消失，机体可恢复正常不可逆性毒性发生后持续存在，机体不能恢复到正常状态按后果致死性重要脏器功能进行性受损可能导致死亡非致死性停药或经对症治疗后能够恢复的各种毒性反应按系统血液毒性白细胞或/和中性粒细胞减少、贫血、血小板减少消化道毒性恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘心脏毒性心肌损害、心律失常、心功能异常肺毒性间质性肺炎、肺纤维化肝、肾毒性肝、肾功能不同程度损害神经毒性末梢和中枢神经毒性粘膜损害口腔粘膜炎或溃疡、食管炎、出血性膀胱炎过敏症状呼吸困难、血压下降、荨麻疹、心动过速化疗不良反应的分类主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎，抗肿瘤药物渗漏后可局部应用相关解毒剂缓解疼痛，避免溃疡形成，促进损伤的恢复。化学性静脉炎的治疗，目前尚无有效的方法，主要依靠预防。根据静脉炎的临床表现可分为三类：红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛；栓塞型：沿静脉走向处变硬，呈条索状硬结；外观皮肤有色素沉着；血流不畅伴疼痛；坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧，皮肤发黑坏死，甚至深达肌层。局部刺激性§用药前仔细观察注射部位的组织完整性及其状态；§注药前先向血管内注入5~10ml生理盐水，以确保静脉血管通畅；§应选择前臂最容易穿刺的大静脉，切勿靠近肌腱、韧带和关节，避免在有皮下血管或淋巴管部位穿刺及24小时内被穿刺过的静脉穿刺点远端避免再次穿刺化疗；§注射化疗药物时应注意观察注射部位有无红斑、水肿或疼痛。化疗药物外渗漏和化学性静脉炎预防措施：立即停止注射，制动并保留注射针头尽量回抽残留药物可在渗漏部位皮下多点注射止痛药物、相应解毒剂，避免局部按压注入皮质激素，并拔掉针头据所用抗癌药物进行冷敷或热敷密切观察及随访，出现溃疡时应