恶性肿瘤的化疗2014(1)

第一篇第7章恶性肿瘤的化疗(一)肿瘤化疗的发展史及现状化学药物的作用机制抗肿瘤药物(化疗)的分类化疗药物的代谢动力学抗肿瘤药物(化疗)的常见毒性主要内容前言一、药物治疗肿瘤的历史药物治疗肿瘤已有几千年历史。•埃及纸莎草时代（EberPepyrusB.C1500年）：砷化物油膏治疗有溃疡的肿瘤•希波克拉底时代（B.C400年）：已较确切地认识肿瘤，主要用腐蚀剂治疗体表肿瘤•中国古代：用清热解毒、软坚散结、活血化瘀、扶正固本四大手段治疗肿瘤•1865年Lissauer应用Fowler氏液治疗肿瘤是近代化学疗法的最早尝试二、烷化剂与现代化疗的起源•氮芥的研究始于硫芥，1859年Guthrie合成硫芥（芥子气，代号H）•1917年第一次世界大战，德国将H用为战争毒气•1929年Berenblum第一次发现芥子气可抑制煤焦油诱发的小鼠肿瘤的生长•1931年Adair及Bagg试用于乳腺癌患者，但因毒性大而放弃•Ward合成一系列含氮之硫芥类似物——氮芥HN1：C2H5-NHN2：CH3-NCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CH2ClHN3:NCH2CH2ClCH2CH2ClCH2CH2Cl•二次大战一次沉船事故：氮芥使船员白细胞下降•药理研究显示HN3对造血系统有抑制作用•1942年起，美国Gilman、Goodman、Philips和Rhoads，英国的Wikinson等系统地研究了氮芥类化合物的药理，并试用于肿瘤病人。•1946年发表文献，Gilman、Philips和Rhoads分别报告HN2对人淋巴瘤和白血病的疗效后，这类抗肿瘤药物受到重视，开始了肿瘤化疗的现代进程。概念广义化疗是化学药物治疗的简称：是指细菌和其它微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗统称。狭义肿瘤化学治疗是利用化学合成药物（细胞毒药物）治疗肿瘤的方法杀伤肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长的一种治疗方式。概述1943年：氮芥应用为开端1948年：叶酸拮抗剂诱导ALL缓解（血液肿瘤）1958年：甲氨蝶呤治疗绒毛膜癌（实体瘤）60年代：联合化疗治疗儿童白血病70年代：辅助化疗及新辅助化疗（综合治疗）80、90年代：新药开发及止吐、升白等支持治疗21世纪：个体化治疗一、肿瘤化疗的发展简史肿瘤药物治疗的发展历史，可粗略地分为三个阶段：第一阶段：1960年以前主要靠经验式的研究方法，发展单一药物的化学治疗；建立临床评价抗癌新药疗效及毒性的标准；对白血病、恶性淋巴瘤获得第一批较有效的结果，对晚期实体瘤的效果很差。•40年代：HN2(淋巴瘤)MTX(白血病)己烯雌酚(前列腺癌、乳腺癌)•50年代：5-Fu6-TG6-MPACD(绒癌、肾母细胞瘤)CTXMEL术前术后辅助化疗一、肿瘤化疗的发展史第二阶段：1960—1970药物作用原理特别是细胞动力学知识应用于临床化疗获得成绩。药物代谢动力学的概念也开始介绍到肿瘤化疗中，临床上发展了对照、随机等的评价研究，建立了较客观的药物研究方案和评价标准，扩大了临床化疗的实验基础。白血病、淋巴瘤的治疗取得了更好的成绩，对一些脏器实体肿瘤的治疗也取得了进展，并开始探讨联合化疗的问题。主要成果：VLBVCRBCNUADMPCBAra-CBLMDDPMMCDTIC联合化疗治疗ALL、HD、睾丸肿瘤等一、肿瘤化疗的发展史第三阶段：1970年到现在综合治疗的概念取得成就，改进了肿瘤外科、放疗和化疗三者之间的合作，逐步形成肿瘤内科治疗。止吐、升白等药物上市。•70年代：联合化疗方案PVP(睾丸肿瘤)、COPPCHOP(NHL)、MOPP(HD)CMFCAF(乳腺癌)•80年代：铂类蒽环类长春硷类BRMVP-16NVB•90年代：TaxelCPT-11GEML-OHPIFNIL-2MebtheraHerceptin•21世纪：GeneTherapy(Biotherapy)一、肿瘤化疗的发展史抗肿瘤药物研究的50年是富有成果的50年，化疗不仅仅是一种姑息疗法或辅助疗法，而已经成为一种根治性的方法和手段。目前有50多种药物对不同种类的恶性肿瘤有效，至少有10种肿瘤单用化疗有获得治愈的可能，约有20余种肿瘤可以得到缓解，化疗已成为当前临床上不可缺少的重要手段之一。一、肿瘤化疗的现状给药途径口服肌肉注射血管外给药分布全身局部靶向代谢与排泄血管内给药动脉静脉体腔注射化学药物的吸收二、化疗药物的代谢动力学（一）化学药物的吸收抗肿瘤药物的给药途径：1.血管外给药：口服、肌内、腔内和鞘内注射口服：生物利用度（bioavailability）较低，药物进人血液循环的时间有不同程度的延迟。2.血管内给药：静脉注射和动脉给药静脉：不存在药物的延迟吸收和生物利用度问题。（二）化学药物的分布吸收入血的化疗药物迅速分布于：血流量大的组织、肝肾等代谢排泄器官及肿瘤组织中。但血脑屏障、血睾屏障阻止化疗药物进入脑实质和睾丸内。特殊的给药途径或改变剂型(脂质体、单克隆抗体、某些高分子物质)可使肿瘤组织内血药浓度增高。（三）化学药物的代谢与排泄肝脏是药物的主要代谢器官巴比妥类诱导肝微粒体酶hepatomicrosomeenzyme）的产生增强药物活性，而异烟肼等药物能抑制肝微粒体酶使药物代谢减慢。注意药物的相互作用大多数转变为无活性的代谢物，但是也有少部分药物在体内转化为活性更强的成分。小肠肝脏希罗达5´-DFCR5´-DFURCyD5´-DFCR5´-DFUR5-FU肿瘤希罗达胸苷磷酸化酶（TP酶）CyD5´-DFCR=5´脱氧氟胞苷;5´-DFUR=5´脱氧氟脲苷;CyD=胞苷脱氨酶;CE=羧酸酯酶CE希罗达（5-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷）的作用机制肿瘤（三）化学药物的代谢与排泄•肾脏是药物的主要排泄器•其次通过胆道、肠道、汗腺或肺排泄。•化疗前与化疗期间需谨慎评估患者肝肾功能。•基因多态性（polymorphism）影响药物的代谢如UGT1A1基因多态性与伊立替康（irinotecan，CPT-11）的毒性具有明显的相关性。抗肿瘤药物的分类按细胞周期分按作用机制分（对生物大分子的作用靶点）细胞周期特异性药细胞周期非特异性药按来源、化学结构机制烷化剂抗肿瘤抗生素抗代谢药植物碱类激素杂类嘌呤合成嘧啶合成6－MP，6－TGHU(抑制嘌呤环的合成和核苷酸的转变)核苷酸(抑制核苷酸还原酶)MTX5-FU(抑制嘌呤环合成和dTMP合成)脱氧核苷酸(抑制dTMP合成)Ara-C(抑制DNA多聚酶)BLM,拓扑异构酶抑制剂DNA(损伤DNA并阻碍修复)烷化剂，亚硝脲类，DDPADR,DNA,Act-DMMC(与DNA交叉连结)RNA(嵌入DNA，抑制RNA合成)L-ASP蛋白质合成紫杉醇类(使L门冬酰胺水解)(抑制微管解聚)长春碱类有丝分裂(抑制微管聚合)三、化疗药物的作用机制（作用靶点）1干扰核酸合成（见第四节：抗代谢药物）3干扰转录过程和阻止RNA合成的药物2破坏DNA结构和功能的药物5.影响体内激素平衡的药物（见第四节）（二）破坏DNA结构和功能的药物1．烷化剂可与DNA形成交叉联结，引起DNA断裂破坏。2．抗生素●与DNA起烷化作用的抗生素，如MMC；●产生自由基而破坏DNA结构的抗生素，如平阳霉素、博莱霉素、匹来霉素及链霉黑素等。3．拓扑异构酶抑制剂作用于拓扑酶I如喜树碱(CPT)、羟喜树碱(HCPT)；作用于拓扑酶ⅡVP—16、VM26等。4．与DNA结合的金属化合物如顺铂及卡铂。（三）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物抗生素1.放线菌素D2.蒽环类药物：柔红霉素(DRN)、阿霉素(ADM)、表阿霉素(表柔比星，EPI)、吡喃阿霉素(吡柔比星，THP)、米托蒽醌(MIT)等（四）影响蛋白质合成的药物1.微管蛋白活性抑制剂抑制细胞中微管蛋白的聚合：长春碱2.微管蛋白活性抑制剂阻止微管蛋白解聚：紫杉类3.干扰核蛋白体功能三尖杉生物碱4.影响氨基酸供应L-门冬酰胺酶231.烷化剂6.杂类4.抗肿瘤植物药5.激素类2.核苷酸还原酶抑制剂及其抗代谢药3.抗生素类四、抗肿瘤药物（化疗）的分类（二）：根据化疗药物的来源、化学结构以及作用机制分类定义：•在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，•进而与生物大分子中含有丰富电子的基团，–如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等–如DNA、RNA或某些重要的酶类•发生共价结合，使其丧失活性或者使DNA分子发生断裂。（一）烷化剂抗肿瘤活性强，半衰期短，毒性较大，选择性低，为细胞周期非特异性药物。1.氮芥类•氮芥类是一类含有双-（β-氯乙基）氨基的化合物RNCH2CH2ClCH2CH2Cl载体部分氮芥部分抗肿瘤活性的功能基改善药物在体内的吸收、分布和稳定性，提高药物的选择性和抗肿瘤活性，降低毒性烷化剂按化学结构分6类包括环磷酰胺（CTX）、异环磷酰胺（IFO）、苯丙酸氮芥（MEL）、苯丁酸氮芥（CLB）、消瘤芥（AT-1258）、氧芳芥、抗瘤新芥、甲氮咪胺氮芥使DNA鸟嘌呤N7部位烷化机制H3C-NCH2CH2ClCH2CH2ClCl碱性或中性PHH3C-N-CH2CH2-CH2-Cl-ClCH2乙撑亚胺离子H3C-N-CH2CH2CH2-CH2-Cl-正碳离子H2NNNNOHNCHRDNA鸟嘌呤CH2CH2-N-CH2CH2ClCH3H2NNNNOHNCHR鸟嘌呤N7部位烷化[乙撑亚胺离子][正碳离子]CH2-CH2NCH2-CH2CH3H2NNNNOHNCHRNNNH2HCNNOHR与另一鸟嘌呤N7部位烷化2.乙烯亚胺类：塞替哌3.亚硝基脲类：卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀、洛莫司汀4.甲基磺酸酯：白消安5.三氮烯咪唑类：达卡巴嗪(DTIC)6.肼类：丙卡巴肼（甲基苄肼，PCB）PNNNOCNONHRONCIH2CH2CSOOOOSOONNHCONH2NNNCH3CH3(CH3)2CHNHCOCH2NHNHCH3HCl（二）核苷酸还原酶抑制剂及其抗代谢药该类药物与核酸合成所需的叶酸、嘧啶、嘌呤结构相似，通过抑制合成DNA、RNA的酶，干扰肿瘤增殖。主要包括5类：1.叶酸类似物：MTX2.胸苷酸合成酶抑制剂：5-FU抑制胸腺嘧啶合成3.嘌呤核苷酸合成抑制剂：6-巯嘌呤4.核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲5.DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷、双氟脱氧阿糖胞苷1．叶酸类似物抑制二氢叶酸还原酶的药物能阻止有活性四氢叶酸生成，从而阻止胸苷酸等的形成，以干扰核酸合成。甲氨蝶呤(MTX)为此类代表药，甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶几乎不可逆结合，从而阻止DNA合成和细胞复制所必须的四氢叶酸的形成。HNNOOFRPdNu-Enz胸腺嘧啶合成酶HNNOHOFRPdNu-EnzHNNOHOFRPdNu-Enz辅酶HNNOOCH3RPd胸腺嘧啶脱氧核苷酸＋辅酶X2.胸苷酸合成酶抑制剂(过去称抗嘧啶药)此类药能阻止尿嘧啶脱氧核苷酸(dUMP)转变为胸腺嘧啶脱氧核苷酸(dTMP)，从而干扰DNA合成。氟尿嘧啶(5—FU)为此类的代表药；抑制胸苷酸合成酶的药物还有：（1）.卡培他滨（2）.替吉奥（S-1）：以替加氟为药物主体，加入生化调节剂吉美嘧啶、奥替拉西钾组成复方制剂。（3）.呋喃氟尿嘧啶（替加氟，FT-207）（4）.卡莫氟3、嘌呤核苷酸合成抑制剂抑制嘌呤核苷酸合成的药物(过去称抗嘌呤药)主要能阻止腺苷转变为胸苷酸和(或)鸟苷酸的过程。主要药物是巯嘌呤(6—MP)或其衍生物4、核苷酸还原酶抑制剂主要阻止核糖核苷酸(NMP)中的核糖还原而变成脱氧核糖核苷酸(dNMP)，从而干扰DNA合成。主要药品为羟基脲(HU)5、DNA多聚酶抑制剂阻止四种脱氧核苷酸(dNTP)聚合成DNA链。主要药品为阿糖胞苷(Ara—c)，双氟脱氧阿糖胞苷(dFdC，健择)等（三）抗生素类抗肿瘤药由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质主要包括：•放线菌素D•蒽环类抗生素•其他抗肿瘤抗生素：MMC、平阳霉素、博来霉素1.A环的几何结构和取代基对保持活性至关重要，C13羰基和C9羟基与DNA双螺旋的碱基对产生氢键，结构中的蒽醌嵌合到DNA的C－G碱基对层之间，每