肝性脑病

肝性脑病HepaticEncephalopathy新乡医学院第一临床学院内科学教研室秦咏梅主任医师定义严重肝病引起的以代谢紊乱为基础、中枢神经系统功能失调的综合征。临床表现为意识障碍、行为失常和昏迷定义门体分流性脑病（Porto-SystemicEncephalopathy,PSE）门静脉高压，肝门静脉与腔静脉有侧支循环存在，门静脉血中肠道毒性代谢物未经肝解毒清除，经侧支入体循环，导致脑功能紊乱。定义轻微肝性脑病（MinimalHepaticEncephalopathy,MHE）有严重肝病无明显脑病的临床表现，用精细智力试验或电生理检测发现异常表现。1.肝硬化2.门体分流手术3.中毒性肝炎/药物性肝病并发急性或暴发性肝功能衰竭4.重症肝炎5.原发性肝细胞癌6.妊娠期急性脂肪肝7.严重胆道感染基础疾病UnderlyingDiseases门体分流肝性脑病药物高蛋白饮食利尿、腹泻感染便秘消化道出血诱因低钾导致代谢性碱中毒放胸、腹水门静脉、肝静脉血栓肝癌神经毒素氨中毒学说神经递质的变化1.γ-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)复合体学说2.假性神经递质3.色氨酸发病机制发病机制--氨中毒学说氨代谢紊乱是HE（PSE）重要发病机制PET发现：高血氨的HE患者1.BBB对氨通透表面积增大2.大脑氨代谢增高（13NH3-PET）发病机制--氨中毒学说•氨的形成•氨在肠道的吸收•氨的代谢•血氨增高的原因•氨对中枢神经系统的毒性作用发病机制—氨中毒学说（一）氨的形成1.胃肠道产氨（Nor:4g/d）谷氨酰胺谷氨酰胺酶(PH)氨食物蛋白氨基酸氧化酶(细菌)发病机制—氨中毒学说2.氨在肠道的吸收（1）非离子型氨（吸收率NH3NH4＋）弥散进入粘膜，有毒性，能透过BBB；（2）离子型氨NH4＋以盐类形式存在，无毒，不透过BBB；（3）结肠内NH3/NH4＋转化:受PH梯度影响PH＞6：NH3大量弥散入血PH＜6：NH3从血液转至肠腔，随粪排出发病机制--氨中毒学说（二）氨的代谢清除1.肝合成尿素肠道氨鸟氨酸代谢循环尿素2.脑/肝/肾合成谷氨酸和谷氨酰胺a-酮戊二酸十NH3ATP谷氨酸NH3ATP谷氨酸胺肠道含氮物质肾谷氨酰胺骨骼肌谷氨酰胺PH6PH6血氨（NH3)肝尿素合成脑、肾谷氨酸、谷氨酰胺肾排尿素、氨肺排氨发病机制---氨中毒学说氨对中枢神经系统的毒性作用•主要干扰脑能量代谢，致高能磷酸化合物浓度降低•氨直接干扰神经传导（直接毒性）•脑细胞对氨极敏感氨对中枢神经系统的毒性作用1.高血氨抑制丙酮酸脱氢酶乙酰辅酶A生成↓干扰脑三羧酸循环2.脑：氨+-酮戊二酸谷氨酸+氨（星形细胞）ATP谷氨酰胺合成酶辅酶谷氨酰胺（1）谷胺酰胺（细胞内渗透剂）：过多星形细胞肿胀脑水肿颅内高压脑疝（2）酮戊二酸：三羧酸循环中间产物，缺少使大脑能量供应不足（3）谷氨酸（兴奋性神经递质）：缺少大脑抑制增加氨对中枢神经系统的毒性作用3.氨刺激大脑摄取精氨酸NO产生↑抑制星形细胞聚积谷氨酸盐4.氨直接干扰神经传导影响大脑功能发病机制--假神经递质学说神经冲动的传导通过递质来完成1.兴奋性神经递质儿茶酚胺（多巴胺、去甲肾上腺素）乙酰胆碱、谷氨酸、门冬氨酸等2.抑制性神经递质γ-氨基丁酸、5-羟色胺、5-羟吲哚乙酸（一）假性神经递质形成食物酪氨酸酪胺芳香族氨基酸肠菌脱羟酶苯丙氨酸苯乙胺发病机制--假神经递质学说（二）假性神经递质代谢酪胺正常MAO（肝）清除苯乙胺肝衰MAO清除障碍进入脑组织羟化酶蟑胺/羟酪胺苯乙醇胺假神经递质（去甲肾上腺素）酪氨酸酪氨酸苯丙氨酸左旋多巴酪氨苯乙胺多巴胺鱆胺β-苯乙醇胺去甲肾上腺素真性神经递质假性神经递质交感神经递质神经传导（三）假性神经递质毒性假神经递质被脑细胞摄取取代突触中正常递质神经传导障碍兴奋冲动不能传至大脑皮质出现意识障碍与昏迷发病机制--假神经递质学说发病机制--（GABA/BZ）复合体学说GABA:哺乳动物大脑中主要抑制性神经递质（由肠道细菌产生）门体分流和肝衰时可绕过肝进入体循环GABA/BZ复合体：GABA受体不同表位与GABA、巴比妥类及苯二氮卓（Benzodiazepines,BZs）类药物结合GABACl-通道BZBARBGABA/BZ复合体发病机制--（GABA/BZ）复合体学说肝硬化者体内存在内源/天然BZ样物质增多GABA受体+GABAGABA受体+BZ复合体结合氯离子突触后神经元GABA受体+巴比妥类视觉诱发电位异常神经传导抑制发病机制--色氨酸•正常:色氨酸与ALB结合不易进入BBB•肝病：ALB合成↓与ALB竞争结合↑游离色氨酸↑进入BBB↑•色氨酸脑中代谢5-羟色胺(5-HT)5-羟吲哚乙酸(5-HITT)•5-HT/5-HITT:抑制性神经递质，与早期睡眠方式及日夜节律改变有关,参与肝脑发生AAABCAA血清AAABCAA血脑屏障病理1.急性肝功能衰竭脑部常无明显的解剖异常但多有脑水肿（继发性改变）2.慢性肝性脑病大小脑灰质/皮质下原浆性星形细胞肥大和增多（AlzheimerⅡ型星形细胞）病程长者：脑皮质变薄神经元及神经纤维消失皮质深部、小脑、基底部片状坏死临床表现•急性肝性脑病:诱因不明显、起病急、发展快暴发性肝炎→急性肝衰无前驱症状、数周→昏迷死亡•慢性肝性脑病:诱因明显、起病及发展缓慢肝硬化→慢性肝衰→PSE有前驱症状、反复发作性木僵→昏迷死亡临床表现意识障碍程度神经系统表现脑电图改变临床表现分为四期分期意识障碍行为异常神经系统扑翼震颤脑电图前驱期无欣快激动淡漠少言衣冠不整随地便溺应答准确无可有多正常昏迷前期定向力减退理解力减退简单计算障碍智力构图障碍意识错乱睡眠倒错行为失常言语不清键反射亢进肌张力增高踝阵挛+Babinski+不随意运动存在特征性异常昏睡期昏睡状态可以唤醒尚可应答精神错乱神志不清出现幻觉肌张力增高锥体束征+可引出异常昏迷期神志丧失不能唤醒浅昏迷：对痛有反应键反射亢进肌张力增加深昏迷：键反射消失肌张力降低瞳孔散大不合作无法引出明显异常实验室和其他检查1.血氨慢性肝性脑病（PSE）：血氨多升高急性肝性脑病：血氨可正常2.脑电图（大脑自发性电活动）正常：α波，8～13次/秒肝脑：δ波或三相波，节律变慢4～7次/秒（Ⅱ～Ⅲ）昏迷：高波幅δ波，＜4次/秒☆特异性不强，对轻微和Ⅰ期肝脑的诊断价值有限实验室和其他检查3.诱发电位（EvokedPotentials）分类：据受刺激部位分视觉诱发电位（VEP）脑干听觉诱发电位（BAEP）躯体感觉诱发电位（SEP）P300事件相关电位（不受刺激部位生理特性影响）用途：轻微肝脑诊断、研究（P300潜伏期延长）SEP诊断临床肝性脑病价值较大实验室和其他检查4.心理智能测验（Psychometrictest）（1）木块图试验（blockdesign）（2）数字连接试验（numberconnectiontest，NCT）正常：30秒内（25个）肝脑或轻微肝脑：45秒以上（3）数字符号试验(digitsymboltest，DST):90秒内（4）划线试验（linetracing）（5）系列打点试验（serialdotting）优点：方法简便、无需特殊器材缺点：年龄、教育程度影响结果意义：诊断和筛选轻微肝脑数字连接试验12435678910111213141516171819202122232425开始结束数字连接试验检测运动功能减退程度时间（秒）肝性脑病分级15~300（无）31~501+（轻）51~802+（中）81~1203+（重）不能测试4+（昏迷）画线试验实验室和其他检查5.影像学检查CT或MRI:急性肝脑－脑水肿慢性肝脑－脑萎缩锰沉积时基底节T1加权信号↑磁共振波谱分析（MRS）:•磁场强1.5T以上，测定活体某些部位代谢物含量•质子MRS：检测慢性肝病大脑灰质/皮质有机渗透物含量变化，如胆碱、谷氨酰胺、肌酸•肝脑（轻微）、肝硬化患者有含量改变实验室和其他检查6.临界视觉闪烁频率计检测（criticalfricker-fusionfrequency）机制：HE早期病理改变：Ⅱ型Alzheimer轻度肿胀（形态与视网膜胶质细胞相似）★视网膜胶质细胞病变可作为HE大脑胶质星形细胞病变标志意义：发现轻微肝脑及定断HE优点：敏感、简单、可靠诊断主要依据1.严重肝病（或）广泛门体侧支循环2.精神紊乱、昏睡或昏迷3.肝脑的诱因4.明显肝功能损害或血氨增高5.扑翼（击）样震颤和典型的脑电图改变有重要参考价值6.对肝硬化患者进行常规的数字连接试验，心理智能测验和诱发电位检测可发现轻微肝脑鉴别诊断1.精神病以精神症状为惟一突出表现的肝脑易被误为精神病凡遇精神错乱患者，应排除肝脑可能性2.与可引起昏迷的其他疾病相鉴别糖尿病、低血糖、尿毒症、脑血管意外、脑部感染、镇静剂过量等治疗采取综合措施原则：去除诱因是HE治疗的基本原则也是其他治疗的基础一、一般治疗二、药物治疗三、其他治疗一般治疗1.调整饮食结构应限制蛋白摄入，保证热能Ⅲ～IV期:禁胃肠补充蛋白质,I～Ⅱ期:开始限制＜20g/d,好转后每3～5天增加10g,完全恢复:蛋白质0.8～1.0g／kg.d一般治疗2.慎用镇静药禁用:巴比妥类、苯二氮卓类镇静药(诱发或加重肝脑)可用:异丙嗪、扑尔敏等抗组胺药镇静3.注意纠正水、电解质和酸碱平衡失调•肝硬化者因进食少、利尿过度、大量放腹水等可造成低钾性碱中毒，诱发或加重肝脑•利尿药的剂量不宜过大•避免快速、大量排钾利尿和放腹水•大量放腹水时应补充足量白蛋白以维持有效血容量•应常规检测血电解质、血气分析等，及时纠正低钾或碱中毒一般治疗4.止血和清除肠道积血•上消化道出血（肝脑重要诱因）•EV破裂出血应采取紧急措施止血•输血制品以补充血容量•清除肠道积血a.口服或鼻饲乳果糖、乳梨醇、25％硫酸镁b.生理盐水或弱酸液（如醋酸）灌肠c.33.3％乳果糖灌肠5.其他•缺氧者应予吸氧•低血糖者可静脉注射高渗葡萄糖•必须及时控制感染药物治疗原则减少氨吸收加强氨排出是药物治疗的主要手段药物治疗（一）减少肠道氨的生成和吸收1.乳果糖（lactulose）•口服在结肠被乳酸杆菌、粪肠球菌等分解为乳酸、乙酸，降低肠道PH•肠道酸化：a.抑制产尿素酶细菌生长，减少肠道细菌产氨b.促进不产尿素酶的乳酸杆菌生长，减少氨吸收促进血氨经肠道排出•用法30～60g/d，分3次口服，调整至软便2～3次/d•疗效确切，可用于治疗各期肝脑及轻微肝脑•不良反应:腹胀、腹痛、恶心、呕吐、口感甜腻药物治疗2.乳梨醇(lactitol）•机制：经结肠细菌分解为乙酸、丙酸而酸化肠道•用法：30～40g/d，分3次口服•疗效：与乳果糖相似•不良反应：甜度低、口感好•报道：可显著降低轻微肝脑患者的血氨，改善心理智能测验和体表感觉诱发电位3.乳糖•适应症：乳糖酶缺乏者•机制：口服后在小肠不分解吸收，进入结肠后被细菌分解而酸化肠道，产气促进肠蠕动及排便•用法：100g/d。药物治疗4.口服抗生素•机制：抑制肠道产尿素酶的细菌，减少氨的生成•新霉素:2～8g/d，分4次口服，口服吸收很少但长期使用可致耳毒性和肾毒性（不宜超过1个月）•甲硝唑:0.8g/d，但胃肠道不良反应大，适于肾功能不良者•利福昔明(Rifaximin):1.2g/d，口服不吸收，与新霉素同效5.口服某些不产尿素酶的有益菌•可抑制有害菌生长，减少氨生成•嗜酸乳酸杆菌的疗效尚有争议•粪肠球菌SF68的疗效比较确切，服4周后停2周，无毒副反应，可反复使用药物治疗（二）促进体内氨的代谢1.L-鸟氨酸－L-门冬氨酸•促进体内的尿素循环（鸟氨酸循环），降血氨，改善症状•用法：静脉注射20g/d，•不良反应:恶心、呕吐2.鸟氨酸-a-酮戊二酸•降氨机制与L-鸟氨酸－L-门冬氨酸同，但疗效较差3.苯甲酸钠•机制：与氮源性物质结合形成马尿酸经肾排出，降血氨•用法：10g/d，分2次口服•不良反应：以消化不良症状为主药物治疗（二）促进体内氨的代谢4.谷氨酸•机制：与氨结合形成谷氨酰胺，降血氨•适应症：根据血钾/血钠调整谷氨酸钾/谷氨酸钠使用比例•禁忌症：谷氨