原料药小试研发工作明细

原料药研发阶段的最终目的是设计一条适合商业化生产的、能够始终如一地生产出满足关键质量属性产品的工艺。研发阶段作为药品生命周期早期阶段，对其规范性控制尤其重要。ICHQ11指南即针对原料药的开发和设计提出系统的指导理论，一方面描述了对开发和制造方面，包括降低杂质的步骤设计；另一方面对提交的注册文件也提出了明确要求。FDA颁布的工艺验证指南支持质量源于设计，鼓励在药物工艺生命周期所有阶段使用现代药物开发概念、质量风险管理和质量体系。我国新版GMP也明确指出药品的设计与研发符合GMP要求。因此，一方面为使得原料药的实验室研发阶段规范、有效地支持商业化生产放大，另一方面进一步符合药品注册或变更等技术要求，现结合技术部的工作职责特起草以下研发阶段的建议和步骤，供参考。合成组小试阶段的研发工作一般建议按照以下各步骤开始进行。序号步骤步骤分解工作量要点SOP归档资料1小试调研项目要求以及目标1d说明项目意义、开发或工艺改进结果要求以及时间节点——1.项目要求的最终目标以及时间节点项目熟悉7d文献检索、专利情况分析以及资料融合——2.文献综述2小试准备小试预实验14d根据文献资料融合情况，选定原料进行路线尝试——3.实验记录以及图谱原件或电子版项目启动2d项目启动会，根据预实验结果判定方案可行性——4.项目计划草稿和项目启动会决议3小试实验物料和产品信息采集2d根据选定的小试方案，进行相应的原料情况分析统计。应包括原料名称、物化性质、安全(危险性、毒理性)与防护，以及质量要求。若为公司现有原料应列出质量标准、供应商以及分析方法。关键原料和中间体应提供制备路线简述、质量标准、残留溶剂确定原料药关键质量属性（现有品种建议药典上所有检测项均定为关键质量属性）——5.各原料信息汇总(包括供应商、物化性质、质量标准、分析方法、简要制备路线等尽可能全面的原料信息)实验室工作3~6个月通过调整反应和后处理等确定基本的工艺路线。合成反应一般考虑投料量、投料配比、投料方式、温度、时间、搅拌方式、搅拌速度等所有可能影响反应化学条件和设备条件。后处理一般考虑：物料回收方式(耙干、萃取、离——6.原始记录、图谱（原件或电子版）7.总结报告(包含周总结、月总结以及不定期心等)、结晶条件(溶剂、温度、ph、降温速度、搅拌方式)以及脱色、过滤等其它精制处理过程。总结等各类实验总结)小试放大14d根据小试条件，放大至公斤级进行小试，初步了解放大效应，积累放大数据：包括传热速度、搅拌不均、局部过热等放大效应对反应的影响建立SOP8.放大报告(包括放大规模、设备情况和放大过程控制以及放大实验数据收集等)设计空间和关键工艺参数确定2个月根据上阶段工作，对参数进行空间确定，所研究的参数应尽可能多，所有可以量化的参数均应数字化并进行空间设定(例如搅拌速度、过滤时间等)。反应条件和后处理中各参数设计空间和最佳工艺操作范围确定；原料(关键原料)、中间体质量标准/限度确定(反应终点判断标准、中间产品杂质控制限度)同时进行超出限度的破坏性实验，并给出预防措施(质量风险评估)。——9总结报告(应包括设计空间、关键工艺参数的优化历程；原料标准、中间产品限度确立应提供设定的数据支持。以上所有优化可以在月总结中体现)10.质量风险评估：根据质量风险评估表，进行各参数或杂质限度超限的风险评估，并给出预防措施。11．原始记录、图谱(原件或电子版)溶剂套用14d工艺过程中使用溶剂进行回收、处理和套用。需要关注：溶剂套用前后的质量变化(主要指含量情况、杂质是否增加、杂质变化趋势)。溶剂套用次数对中间产品杂质限度的影响、对产品质量和外观影响、对收率影响。根据以上研究确定溶剂回收和套用的质量标准或杂质限度要求。——12.总结报告：给出回收溶剂的标准或要求，并给出建立该标准的数据支持。13原始记录、图谱(原件或电子版)4小试总结及工艺补充稳定性考察——对工艺过程中物料的稳定性进行小试考察，考察光照、温度和湿度等的影响，从而确定运行暂存时间、暂存或包装存储条件(连续三批正常小试)。所考察的物料应考虑尽可能多岗位。例如反应毕物料的暂存，粗品浆液、湿品、干品，精品浆液、湿品、干品等，考察时间根据需要确定。质量风险分析。对超期存放进行质量风险评估，建立SOP14稳定性考察方案和报告：给出各物料的允许存放时间和条件，并提供数据支持(应包括考察物料、考察条件、考察时间以及结果)。15质量风险评估。对超或提出预防或纠正措施。限存放进行风险评估16原始记录、图谱(原件或电子版)杂质研究档案3d分析工艺过程中所有杂质，包括原料杂质、合成杂质、残留溶剂等所有已知杂质或未知杂质进行列表。——17杂质研究档案(模板)，分析所有杂质来源、结构以及控制情况。小试规程1d建立小试工艺规程建立SOP18小试工艺规程(模板)清洁规程7d根据小试各步骤物料特性，确定基本的清洗方式和清洁剂，并进行清洁方式确认建立SOP19清洁报告(模板)。应包括洗液、清洗方式以及清洁情况说明。质量对比7d小试新工艺稳定制备出的产品和之前工艺的小试产品进行质量比对(相同检测方法)建立SOP20质量对比报告（模板）结构确认7d提供连续、稳定制备的成品一批，进行结构确认建立SOP21结构确认报告（模板，也可以把确认结果写进质量对比报告中）以及图谱(红外、核磁、质谱、xrd等)小试重现3批14d根据小试规程，其它人员能够根据小试规程，进行收率、质量情况重现。——22重复人给出简单实验报告，应包括中间产品情况、收率和质量情况。物料衡算1d根据最终确定路线进行，进行物料衡算(连续3批)建立SOP23物料衡算报告(模板)安环评价1d统计三废情况，给出三废处理方案以及排放要求——24安环评估报告(模板)，应给出各个步骤的三废情况，以及处理方式。成本预算1d根据最终确定路线，进行原料成本预算(包括：物料名称、全耗、单耗，权重，单价，总价等信息)，不包括能耗和操作成本。建立SOP25成本匡算报告(模板)5小试验证连续三批验证7d验证关键工艺参数、原料质量标准、中间产品限度、产品质量、产品收率等符合各项要求。确保工艺稳定和可行。建立SOP26小试工艺验证方案和报告(模板)6小试小试全面3d对工艺从选题调研、原料、中间产品、成品过程建立27小试总结报告(模报告工艺开发过程的全论述。对工艺参数确定的依据理由说明。对各标准、限度确定论述说明。SOP板)小试评估3d小试验证通过后，组织进行小试评估，研讨中试准备——2428.研讨结论以及建议(研讨会议记录整理)说明：1）以上部分工作可以同时进行，部分工作顺序可以适当调整。2）各步骤时间为建议时间，根据需要可以调整。