工艺验证

AAAAAA北京康源祥瑞医药科技有限公司GMP管理文件名称葛根饮片生产工艺验证方案第1页共4页附件0个编号SMP-ZL/Z001-01颁发部门GMP办公室制定人审核人批准人制定日期审核日期批准日期分发至生产部、质量部、设备部生效日期2013.9.11.目的为了验证葛根（欧盟）（挑选、清洗、闷润、切制、烘干）生产工艺规程，确保大生产的稳定性，在本厂现有的设备和环境条件下连续验证生产三批，批量为200Kg，对生产中的关键步骤和工艺参数进行确认。2.验证范围本方案适用于生产（欧盟）葛根饮片挑选、清洗、闷润、切制、烘干的工艺验证。3.方案审查下列时机应对本方案进行审查以确保方案的适宜性——产品的工艺步骤、工艺参数和批量发生变更；——产品所使用的原料供应商发生变更；——产品所使用的原料的生产工艺发生变更；——产品所涉及的设施设备发生变更；——产品的生产环境发生变更。AAAAAA4.组织与责任职务和责任可以适当定义，按照他们的分工具体定义每项任务和责任。部门Department姓名Name职务Position职责Responsibilities质量部门杨玉峰质量部长●对工艺验证提供全面的指导，以符合验证方针；●对检验数据及最终报告进行复核及批准刘欣QA●监督方案的执行，确定方案中要求的测试项目有完整和适当的书面报告；●在方案执行的过程中对取样工作提供人员帮助李玉翠QC●在方案执行过程中负责样品的检验工作刘佳瑶QC●在方案执行过程中负责样品的检验工作文宏华QC●在方案执行过程中负责样品的检验工作生产部门王平生产部长●对检验数据及最终报告进行复核及批准颜亚楠生产科副部长●在方案执行的过程中对产品的生产及设备的操作提供人员帮助设备部门阮先友设备部长●对检验数据及最终报告进行复核及批准阮新设设备员●在方案执行的过程中对产品生产所涉及的设备提供技术支持5.概述葛根（欧盟）属于中药饮片，用于心血管类疾病的治疗。在完成葛根（欧盟）实验室小试及批量试生产的基础上，进行葛根（欧盟）工艺验证，连续生产三批，规格为饮片，生产批量为200Kg，共投料600公斤。验证关键工艺参数，并证明该生产线有能力生产出质量均一、工艺稳定可靠的葛根饮片（欧盟），且符合本厂内控标准。6.处方、工艺流程和验证关键控制项目6.1处方葛根（欧盟）生产批量（每200Kg为一批号）工序物料名称物料代码投入量（kg）AAAAAA原料葛根600辅料饮用水—6.2工艺流程图见附件葛根（欧盟）饮片生产工艺流程图AAAAAA6.3工艺中关键控制项目的风险评估从三个方面进行风险的分析：风险发生的概率(P)、风险的严重程度（S）、对风险的可检测能力（D）。风险发生的概率：风险的未来不确定性决定了风险的发生概率，风险的概率值可以由项目组成员分别评估，然后进行综合得出共同认可的概率值，风险的发生概率分为四类：发生概率（P）危害描述发生频次（%）分值高危害很可能发生经常发生（每天1次）8-10中危害可能发生时常发生（每月1次）4-7低危害不太可能发生每半年一次2-3极小危害发生的可能性极小每年最多1次1风险的严重程度：指风险在发生的情况下对项目质量、成本的影响程度，风险严重程度的划分：严重程度（S）风险描述后果描述分值严重非常重大的GMP违规，可能对消费者造成危害。非常严重8-10中等严重GMP违规，可能对消费者造成不良影响。严重程度中等4-7较小轻微GMP违规，对消费者无不良影响。非严重后果1-3风险的可检测能力:检测能力（D）风险情况描述检测能力描述分值高通过控制很可能检测出危害或其影响有报警系统或相当完善的检测方法，检测程度较高1中通过控制可能检测出危害或其影有相应的检测方法，定期检查可以2-3AAAAAA响发现低通过控制不太可能检测出危害或其影响有检测方法，但必须通过取样等手段才能发现4-7无无适当的检测控制手段，风险不容易被发现没有相应方法，无法检测8-10风险控制等级:风险优先数量等级RPN=风险发生概率×风险严重程度×风险的可检测能力，根据RPN值判定风险控制的级别。测量范围1-10RPN发生概率×严重程度×可检测能力1-1000RPN数值范围表示高、中、低等级的风险及风险的可接受性：测量范围1-10RPN风险等级可接受性发生概率×严重程度×可检测能力≤70低可接受，无需控制71-99中可接受，需有适当控制手段≥100高不可接受，必须采取有效控制手段降低风险序号风险描述影响风险评估RPN风险等级PSD1原料投料数量出现偏差成品饮片数量偏差16318低2杂质及非药用部份挑不干净成品质量下降29472中3清洗用水数量数量出现偏差清洗质量降低36354低4清洗时间出现偏差清洗质量降低36354低AAAAAA5闷润温度偏高产品有效成分降低27342低6闷润时间偏差闷润效果偏差15420低7饮片切制过厚有效成分煎出率低38372中8饮片切制过薄储存过程损耗高18216低9干燥温度偏高成品外观不符合要求33436低10干燥时间偏长产品有效成分损失29590中6.4验证关键控制项目工序生产过程说明关键控制项目挑选工序取葛根药材600kg，分3份，每份200公斤，分别置挑选工作台上，检除杂质，去掉非药用部位，装入周转箱内，注明品名、批号、数量，转入下道工序。投料数量杂质含量★清洗工序将洁净葛根放入洗药机，开动洗药机时转速为30转/分钟，持续喷水冲洗，时间控制在30分钟，用水量为药材的8-10倍，冲洗至药材表面无泥土，露本色。停止冲洗，放出药材。机器转速用水量冲洗时间闷润工序将洗净的葛根按批次放入闷润池中依次放平，表面用麻袋覆盖，每隔2-3小时喷水一次，喷水量以将药物淋湿，池底不存水为宜，闷润24-48小时，以药材全部润透，无干心为合格。总用水量为药物总量的20-30%。闷润时间加水量切制工序将闷润合格的葛根，用万能切药机切成厚片。药材厚度干燥工序将切制好的葛根饮片放入干燥箱进行干燥，温度控制在50℃～70℃，干燥46～48小时，检测含水量在10%以下，出锅放凉。称量数量。干燥温度★干燥时间物料平衡AAAAAA包装工序将干燥好的葛根饮片装箱分装。装量差异7.验证用物料及主要设备7.1原辅料进行确认类型物料名称供货单位原料葛根—辅料饮用水自来水公司7.2主要设备进行确认工序设备名称设备型号设备编号验证编号验证日期洗药洗药机2013.8工序设备名称设备型号设备编号验证编号验证日期润药润药池2013.8切药万能切药机2013.8干燥机方形真空干燥机2013.8公用饮用水系统2013.7厂房设施系统2013.78.验证程序及内容8.1挑选工序（一般生产区）：取葛根药材600kg，分3份，每份200公斤，分别置挑选工作台上，检除杂质，去掉非药用部位，装入周转箱内，注明品名、批号、数量，转入下道工序。记录内容包括投料数量、杂质数量、净料数量、损耗率、物料平衡。8.2清洗工序（一般生产区）：将洁净葛根放入洗药机，开动洗药机时转速为30转/分钟，持续喷水冲洗，时间控制在AAAAAA30分钟，用水量为药材的8-10倍，冲洗至药材表面无泥土，露本色。停止冲洗，放出药材。记录内容包括设备编号、转速、用水量、清洗时间。8.3闷润工序（一般生产区）：将洗净的葛根按批次放入闷润池中依次放平，表面用麻袋覆盖，每隔2-3小时喷水一次，喷水量以将药物淋湿，池底不存水为宜，闷润24-48小时，以药材全部润透，无干心为合格。总用水量为药物总量的20-30%。记录内容包括设备编号、闷润时间、加水量。8.4切制工序（一般生产区）：将闷润合格的葛根，用万能切药机切成片或丁。记录生产时间、饮片厚度。8.5干燥工序（一般生产区）：将切制好的葛根进行干燥，温度控制在50℃～70℃（干燥开始稳定后每3小时记录一次温度数值），干燥46～48小时，由QA现场人员按示意图位置从44～48小时每2小时在方形真空干燥箱中取样，各取样点均平行取样3份（1份检验、1份复测、1份留样，样品编号分别以A、B、C英文字母区分），正确填写取样标签（名称、批号、取样人、取样时间和容器号等），送QC检验水分（为减小数据的差异性QC须在收到样品后的一小时内完成水分的检测），出干燥药材178kg～195kg。记录内容包括设备编号、干燥温度、干燥时间、水分。第1层D1第4层D4第8层D8AAAAAA125349.偏差分析与说明验证实施过程中出现与设计方案不符的情况、技术参数、预期结果等均依照《偏差处理管理规程》（SMP-ZL/Z024-01）进行处理，在QA偏差调查员处申领偏差处理单（SOR-ZL/Z001-01）并详细填写，所有偏差均需查明原因后提出合适的处理意见，作为结论的依据。10.验证结果分析和结论工艺验证小组应审核评估如下内容：●验证过程和相关记录真实。●评估验证中出现的偏差及设备、工艺和标准的变更情况。●计算RSD及含量均匀度数据的公差范围。结果符合要求，经工艺验证小组审核批准后，可一致认为：本次验证活动符合方案要求并合格放行。在上述审核结束后，结果符合要求的情况下，对验证批进行放行用于稳定性考察。11.变更历史：跟踪反映文件的变更情况，包括：变更前后的版本号、变更原因及内容、批准人、变更前后版本的生效日期。（《变更历史记录》见附件Ⅸ）《变更历史记录》文件名称文件编号变更原因及内容批准人生效日期AAAAAA[原文件名称][原版本编号][原版本生效日期][新文件名称][新版本编号][新版本生效日期]沁园春·雪北国风光，千里冰封，万里雪飘。望长城内外，惟余莽莽；大河上下，顿失滔滔。山舞银蛇，原驰蜡象，欲与天公试比高。须晴日，看红装素裹，分外妖娆。江山如此多娇，引无数英雄竞折腰。惜秦皇汉武，略输文采；唐宗宋祖，稍逊风骚。一代天骄，成吉思汗，只识弯弓射大雕。AAAAAA俱往矣，数风流人物，还看今朝。克三字经人之初，性本善。性相近，习相远。苟不教，性乃迁。教之道，贵以专。昔孟母，择邻处。子不学，断机杼。窦燕山，有义方。教五子，名俱扬。养不教，父之过。教不严，师之惰。子不学，非所宜。幼不学，老何为。玉不琢，不成器。人不学，不知义。为人子，方少时。亲师友，习礼仪。香九龄，能温席。孝于亲，所当执。融四岁，能让梨。弟于长，宜先知。首孝悌，次见闻。知某数，识某文。一而十，十而百。百而千，千而万。三才者，天地人。三光者，日月星。三纲者，君臣义。父子亲，夫妇顺。曰春夏，曰秋冬。此四时，运不穷。曰南北，曰西东。此四方，应乎中。曰水火，木金土。此五行，本乎数。十干者，甲至癸。十二支，子至亥。曰黄道，日所躔。曰赤道，当中权。赤道下，温暖极。我中华，在东北。曰江河，曰淮济。此四渎，水之纪。AAAAAA曰岱华，嵩恒衡。此五岳，山之名。曰士农，曰工商。此四民，国之良。曰仁义，礼智信。此五常，不容紊。