慢性乙型肝炎诊治新进展

慢性乙型肝炎诊治新进展流行病学研究新进展实验室诊断研究新进展治疗新进展-抗病毒治疗方案的优化-停药问题-特殊人群治疗展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点主要内容近年来乙型肝炎流行病学特点发生的明显变化人群HBV感染率和HBsAg流行率明显下降人群HBV标志物模式改变HBV围生期和水平传播减少急性乙型肝炎发病率下降HBeAg阴性乙型肝炎的比例上升HBV变异株增加肝癌的发病率和死亡率下降庄辉.乙型肝炎流行病学研究进展.国外医学.流行病学传染病学分册,2004,31(3):133-135.庄辉.乙肝流行病学新进展.病毒性肝炎治疗新进展课件.1-7.乙肝疫苗接种显著减少围生期和水平传播123456780246810120.71.51.27.89.39.51.01.11.31.11.810.710.510.19102.52.519921992、2006年10岁以下儿童HBsAg阳性率1992、2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查2006年龄(岁)庄辉.乙肝流行病学新进展.病毒性肝炎治疗新进展课件.1-7.1992、2006年HBsAg阳性率年龄分布1992、2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查1~5~10~15~20~30~40~50~02468101219929.710.211.39.611.5年龄(岁)1.01.43.25.420068.28.18.38.09.99.37.6乙肝疫苗接种普遍开展后青少年的HBsAg阳性率显著下降庄辉.乙肝流行病学新进展.病毒性肝炎治疗新进展课件.1-7.HBV标志物模式改变我国15岁以下儿童抗-HBc阳性率明显下降，而抗-HBs阳性率则显著上升，年龄越小，变化越明显我国1992年和目前1～4岁组抗-HBs阳性和抗-HBc阳性率抗-HBc阳性庄辉.乙肝流行病学新进展.病毒性肝炎治疗新进展课件.1-7.进行筛查、免疫接种和其它预防措施后急性乙肝发病率下降的情况WexlerDL.HepatitisBandrefugees:aclinicalperspective.2002.AccessedAugust19,2005.HBV变异株增加S区和前S区变异：可产生免疫逃避株，常规乙肝疫苗预防无效C区和前C区变异：在亚洲，HBeAg阴性患者平均50％有前C区变异P区变异：最常见的是HBV多聚酶区发生变异，长期应用核苷(酸)类似物可出现各种耐药变异株庄辉.乙肝流行病学新进展.病毒性肝炎治疗新进展课件.1-7.HBeAg阴性比率上升中国1992年：68.1%2006年：70.5%意大利1975～1985年：42%1997年：89%欧洲、中东及东南亚已上升为：50～90%HBeAg阴性比率增加的主要原因：•HBV长期持续感染导致HBeAg血清自发转化•持续免疫压力导致HBV变异株的选择（主要为前C区和C启动子变异）•乙肝疫苗的普遍接种导致急性HBV感染的比例下降（急性HBV感染者多为HBeAg阳性）•检测方法的灵敏度提高各国HBeAg阴性比率的变化情况庄辉.乙肝流行病学新进展.病毒性肝炎治疗新进展课件.1-7.肝癌的发病率和死亡率下降1981-1986年0.7/10万1990-1994年0.36/10万台湾6-14岁儿童肝癌发病率：广西隆安县10-19岁肝癌死亡率：1969-19885.7/10万1996-20010.4/10万庄辉.乙肝流行病学新进展.病毒性肝炎治疗新进展课件.1-7.流行病学研究新进展实验室诊断研究新进展治疗新进展-抗病毒治疗方案的优化-停药问题-特殊人群治疗展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点HBsAg定量检测可指导临床抗病毒治疗PegIFNalfa-2a治疗48周,HBsAg水平可预测3年后HBsAg清除率对随机多中心研究的回顾性分析,386例HBeAg阴性慢乙肝患者随机接受PegIFNalfa-2a(180ug/w)+安慰剂（n=127）或PegIFNalfa-2a(180ug/w)+LAM(100mg/d)（n=137）或LAM(100mg/d)单药（n=122）治疗48周，随访24周.MauriziaRB,etal.HEPATOLOGY2009;49:1141-1150.010203040506052%12/232.3%4/1713年后HBsAg清除率(%)30%13/432.6%4/15548周时HBsAg水平（IU/mL）≤101048周时HBsAg较基线下降值（log10IU/mL）1.0≤1.0P0.0001P0.00012345基线24周1年2年　3年快速缓慢平稳HBsAg定量检测：HBsAg快速下降可以预测HBsAg转阴log10HBsAg[IU/mL]HBsAg下降的3种模式GLOBE研究中172例经LdT治疗2年获得HBVDNA检测不到后进入2303研究HBeAg阳性患者,这些患者在基线.24周.第1年.第2年.第3年接受HBsAg定量检测(采用雅培HBsAg检测试剂盒).其中163例有完整标本.K.Wursthorn,EASL2009.Abstract17.在第1年治疗期间，HBsAg快速下降1log10IU/mL26%的患者在3年内可实现HBsAg转阴HBsAg定量检测可预测停药后持久应答11例替比夫定治疗患者因达到停药标准(HBeAg阳性患者HBeAg血清学转换.HBVDNAPCR检测不到.ALT正常后至少持续24周以上;HBeAg阴性患者HBsAg转阴.HBVDNAPCR检测不到.ALT正常后至少持续24周以上)而停药.谢青.P=0.0490.17周0.210.250.231.491.651.82P=0.031P=0.015P=0.006HBsAg比基线的下降值(－logIU/ml)停药后无持久应答停药后维持持久应答替比夫定治疗104周期间HBsAg水平显著降低，可预测停药2年维持完全应答瞬时肝弹性测定（FibroScan）－诊断肝纤维化的新方法一种无创、无痛、直观、可重复、定量评价肝纤维化的一种方法可用于诊断CHB患者显著纤维化和肝硬化流行病学研究新进展实验室诊断研究新进展治疗新进展-抗病毒治疗方案的优化-停药问题-特殊人群治疗展望：潜在的新抗病毒药物作用靶点药物的药效及安全性特点基线病情特点患者的并发症生育要求经济状况心理状态等可能获得的应答治疗方案优化选择需考虑的因素随访管理问题耐药问题抗病毒治疗方案优化选择需考虑的因素侯金林.慢性乙型肝炎抗病毒治疗方案的优化选择.病毒性肝炎治疗新进展课件.22-27.ALT≥2ULNandHBVDNA9logGLOBE研究:全球注册试验,随机双盲多中心研究，1367例患者随机予LdT600mg/d（n＝680）和LAM100mg/d（n＝687）治疗2年，HanS,etal.DDW2007.PoterS1777.ZeuzemS,etal.JournalofHepatology.2009;51:11-20.77%61%020406080100ALT≥2ULN治疗104周HBVDNA阴转率%n=295n=8056%总计n=458HBeAg阳性患者30%47%36%0204060总计HBeAg血清学转换率%n=295n=80替比夫定ALT≥2ULNn=458ALT≥2ULNandHBVDNA9log基线优化：替比夫定治疗基线ALT≥2ULN且HBVDNA9log的HBeAg阳性患者104周约50%获得HBeAg血清学转换GLOBE研究基线优化：基线HBVDNA7log的HBeAg阴性患者治疗104周可获得更高的HBVDNA阴转率及更低的耐药率*p0.05HBeAg阴性患者**57%66%89%82%0%20%40%60%80%100%所有患者7log治疗104周HBVDNA阴转比率%(n=222)(n=224)(n=91)(n=103)*26%21%3%11%0%20%40%60%80%100%所有患者7log治疗104周耐药发生率%(n=222)(n=224)(n=91)(n=103)*GLOBE研究:全球注册试验,随机双盲多中心研究，1367例患者随机予LdT600mg/d（n＝680）和LAM100mg/d（n＝687）治疗2年，HanS,etal.DDW2007.PoterS1777.ZeuzemS,etal.JournalofHepatology.2009;51:11-20.GLOBE研究LdTLAM加用无交叉耐药的药物每3个月监测一次换用/加用药物或继续治疗每3个月监测一次继续治疗，每6个月监测一次治疗过程中方案优化：根据应答调整治疗方案提高患者疗效不充分应答HBVDNA4log10copies/mLor2000IU/mL完全应答HBVDNA300copies/mLor60IU/mL部分应答HBVDNA300−4log10copies/mLor60–2000IU/mL24周:早期疗效预测KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2007;5:890-97.12周:原发性无应答评估初始治疗24周阿德福韦酯组病毒载量≥4log10copies/ml的患者占阿德福韦酯组的61%-7-6.5-6-5.5-5-4.5-42428323640444852阿德福韦酯替比夫定-0.89log从24周下降的HBVDNA-2.30log换用替比夫定(n=29)阿德福韦酯(n=26)与基线相比血清HBVDNA的平均变化值（log10）阿德福韦酯周治疗过程中方案优化：阿德福韦酯治疗24周时疗效欠佳患者换用替比夫定可明显降低病毒载量ChanLY,etal.AnnInternMed2007;147:745-754.IIIb期随机.对照的国际多中研究,入选的135名HBeAg阳性患者经两次随机接受替比夫定与阿德福韦酯治疗：第一次按照1:2比例随机将患者分成两组：替比夫定组（A组）和阿德福韦酯组（B+C组）。第二次随机是在治疗24周后，阿德福韦酯组再按照1:1的比例将患者随机分成两组：B组继续服用阿德福韦酯继续治疗到52周；C组患者改为服用替比夫定，继续治疗到52周（C组）耐药预防处理方案优化：强病毒抑制能减少耐药发生的风险8.0%13.0%32.0%64.0%0%20%40%60%80%100%耐药率%2003log4log4log24周HBVDNA4.0%26.0%67.0%0%20%40%60%80%100%耐药率%3log3-6log6log48周HBVDNA阿德福韦144周耐药vs48周病毒载量n=114HBeAg阴性患者拉米夫定长期耐药vs24周病毒载量(中线29月随访)n=159HBeAg阳性患者LocarniniSetal.J.Hepatology2005;42(Suppl2):17Yuenetal.,Hepatology2001;34(4):785-791159HBeAg阳性慢乙肝患者接受拉米夫定治疗长期随访研究(平均随访29.6个月),观察24周病毒载量与长期耐药及病毒学突破的关系.114例HBeAg阴性慢乙肝患者接受阿德福韦治疗4年,观察48周病毒载量与144周耐药关系管理的优化：4P管理模式预防性Prevention：预防不良依从性和耐药风险预测性Prediction：预测和监测治疗应答及耐药风险，及时采取应对措施个体化Personalization：依据患者个体特征、患者需求、治疗目标、可选择的药物进行针对治疗参与性Participation：通过医患沟通促使患者全程主动参与抗病毒治疗的管理侯金林.慢性乙型肝炎抗病毒治疗方案的优化选择.病毒性肝炎治疗新进展课件.22-27.抗病毒治疗的停药问题：慢乙肝抗病毒治疗可以实现有限疗程2009EASL指南：治疗终点治疗终点血清HBVDNA检测不到(10-15IU/ml)HBsAg消失伴有/不伴有抗-HBs出现EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofChronicHepatitisB.Journa