病毒性肝炎课件

病毒性肝炎（Viralhepatitis）本节课主要内容1、概述2、病原学3、流行病学4、发病机制（难点）5、病理解剖6、病理生理7、临床表现（重点）转氨酶升高＝患肝炎＝需要隔离？？肝炎：指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。病毒性肝炎酒精性肝炎脂肪肝；临床十分常见药物性肝炎：抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治疗药物等其他病原体感染：钩端螺旋体病、肝结核等自身免疫性肝炎遗传代谢性疾病工业化学物中毒：四氯化碳、二甲苯、二恶英等其他：肝脏缺血/淤血、胆道疾患、多脏衰肝炎病因复杂多样：2020/5/115GlobalBurdenofHBVDisease慢性乙肝的全球性负担•350millionchronicHBVpatients•3.5亿慢性乙肝病人•1milliondieeachyearfromHCCorliverfailure•每年1百万人死于肝衰或肝癌•9thleadingcauseofdeathworldwide•全球第9位死亡原因8%-High(高)2-7%-Intermediate(中)2%-Low(低)病毒性肝炎在我国危害极大病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高我国乙肝病毒感染者逾1.2亿10%乙型肝炎患者近3千万每年近30万人死于肝炎或肝癌7一、概述病毒性肝炎是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病。hepatitisAhepatitisBhepatitisChepatitisEhepatitisD疲乏、食欲减退、厌油、肝功异常、肝大黄疸粪-口传播；急性感染血液、体液传播；慢性感染庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C）TT病毒（TTV）SEN-V•黄热病毒（YFV）•EB病毒（EBV）•巨细胞病毒（CMV）•单纯疱疹病毒（HSV）•风疹病毒(RV)能引起肝功能损害的病毒有很多：它们均非嗜肝病毒所致肝损害为继发性？二、病原学(Etiology)10（一）甲型肝炎病毒•1973年，Feinstone等采用免疫电镜首次观察到该病毒。•微小RNA病毒科中的嗜肝RNA病毒属，该属仅有HAV一个种•球形，直径27～32nm，无包膜，20面对称体颗粒•电镜下实心颗粒：完整的HAV，有传染性空心颗粒：未成熟，不含RNA，有抗原性，无传染性•可分为7个基因型甲肝•抵抗力：较一般肠道病毒抵抗力强，易通过食物和水在人群中传播●•HAV仅有一个血清型和一个抗原抗体系统抗HAV-IgM：是诊断HAV急性感染的指标抗HAV-IgG：是保护性抗体，是产生免疫力的标志图HAV电镜照片，无包膜，球形，20面体对称HAV图HBsAg的发现者Blumberg教授（二）乙型肝炎病毒土拨鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒(GSHV)鸭乙型肝炎病毒（DHBV）苍鹭乙型肝炎病毒（HHBV）HBV是嗜肝DNA病毒科中正嗜肝DNA病毒属的一员。1、HBV的形态和生物学特征大球形颗粒（Dane颗粒）包膜：HBsAg、糖蛋白与细胞脂肪核心：环状双股DNA、DNA聚合酶、核心抗原，病毒复制的主体小球形颗粒；管形颗粒由HBsAg组成，空心包膜，不含核酸，无感染性图HBV不同颗粒结构模式图HBV电镜模式图18•抵抗力很强•对热、低温、干燥、紫外线及一般浓度的消毒剂均能耐受•煮沸10min、65℃10h、高压蒸气可被灭活•0.2%苯扎溴铵0.5%过氧乙酸敏感•易感动物：•黑猩猩•体外培养尚未取得理想效果2.HBV基因组结构pre-s1pre-s2SPCpre-cXHBVDNA3.2kb乙肝pre-S1pre-S1蛋白pre-S2pre-S2蛋白SHBsAgpre-CHBeAgCHBcAgPDNAPXHBxAg编码抗原性比较复杂。有一个属特异性的共同抗原决定簇“a”和至少两个亚型决定簇“d／y”和“w／r”S区很强的免疫原性，HBV的嗜肝性主要由前S蛋白与肝细胞受体之间的识别和介导preS1preS2S前S1蛋白前S2蛋白HBsAg大分子蛋白（39kD）中分子蛋白（33kD）小分子蛋白（24kD）将HBsAg分为10个亚型,我国长江以北以adr占优势,长江以南以adr和adw混存C区在HBV感染者中，前C基因1896位核苷酸是最常发生变异的位点之一，变异后导致蛋白表达终止，不能产生HBeAg，形成HBeAg阴性的前C区变异株前C基因C基因HBeAg1896HBcAg•具有反式激活作用，可激活HBV、其它病毒或细胞的多种调控基因，促进HBV或其它病毒的复制•在原发性肝细胞癌的发生中可能起重要作用大分子碱性多肽(90kD)含有多种功能蛋白，包括具有反转录酶活性的DNA聚合酶、RNA酶H等，参与HBV的复制X蛋白，即HBxAg(16kD)P区X区3、HBV的抗原抗体系统HBcAgHBeAg抗-HBsHBsAg抗-HBe抗-HBcHBVDNADNAPHBxAgHBsAg有抗原性而无传染性HBV感染后1~2周至11~12周出现急性自限性肝炎：1-6周，最长20周消失慢性肝炎或慢性HBsAg携带者持续多年甚至终身HBsAg“空心汤团”出现在急性感染后期或HBsAg消失后标志着HBV感染进入恢复期对相同HBsAg亚型的HBV再感染有免疫力但对不同亚型的HBV保护力不完全保护性抗体（中和抗体）抗HBs只存在于血液中出现略晚于HBsAgHBV复制指标之一判断传染性的强弱HBeAg转阴抗HBe转阳示病毒复制降低或停止血清HBeAg阳性者中，HBV-DNA阳性率92%左右HBeAg血清转换抗-HBe阳性者中16.3~30%左右HBV-DNA仍阳性易成肝硬化易加重病情随着HBeAg的消失而出现标志着病毒复制减少、传染性降低与前C基因变异有关？血清转换抗HBe存在于HBV感染的肝细胞内或Dane颗粒核心中与HBV致病机制有关循环内外包HBsAg少量转化为HBeAg被抗HBc结合成免疫复合物HBcAg血液中游离的极少，故较少用于临床检测恢复期及慢性感染可终身阳性高滴度阳性示急性肝炎，中滴度阳性示慢乙肝活动期持续低者示慢性乙肝抗HBc总抗体抗HBc-IgM抗HBc-IgG急性乙肝急性期恢复后滴度渐下降抗HBc反向激活作用，可调控病毒基因转录水平对宿主癌基因与Smads蛋白可能有激活作用促进癌变和纤维化病毒复制的标志HBxAg4、HBV的分子生物学标记HBVDNA逆转录酶病毒复制和有传染性直接标志PCR法直接反应病毒复制传染性的指标之一HBVDNA多聚酶（HBVDNAP）斑点杂交法判断病毒复制程度、传染性大小、疗效检测需特殊仪器临床应用受限制HBV抗原和抗体系统（三）丙型肝炎病毒丙肝丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒”1989年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩血清中成功克隆出与HCVRNA互补的cDNA。HCV为单股正链RNA病毒，黄病毒科。1、形态和生物学特征•直径30～60nm的球形颗粒，•外有脂质外壳、囊膜和棘突结构•内有由核心蛋白和核酸组成的核衣壳•HCV对有机溶剂敏感，如10％氯仿可杀灭煮沸、紫外线等亦可使其灭活•血清经600C10h或1／1000福尔马林370C6h后活性丧失•血制品中的HCV可用干热800C72h或加变性剂使之灭活•易感动物：黑猩猩；无理想的细胞培养系统352、基因组结构和编码蛋白•编码区•核心蛋白区(C)→编码核壳蛋白•包膜蛋白区(E1，E2／NS1)→编码包膜糖蛋白•非结构蛋白区(NS2，NS3，NS4，NS5)→编码功能蛋白•非编码区•5’NCR•是整个基因组中最为保守的区段•可作为HCV基因诊断的靶位点•3’NCR•对HCVRNA结构稳定性的维持及病毒蛋白的翻译有重要功能分6个基因型，每型又分为不同的亚型，我国疫情1b型为主•HCVAg与抗HCV：•HCVAg：血清中含量很低，检出率不高•抗HCV：不是保护性抗体，是HCV感染的标志•IgM型：发病后即可检测到。持续阳性提示病毒持续复制，易转为慢性•IgG型•HCVRNA•感染后第1周血液或肝组织中用RT-PCR法可检出•病毒感染和复制的直接标志3、抗原抗体系统图：HCV病毒电镜及模式图38（四）丁型肝炎病毒•缺陷病毒：有HBV或其他嗜肝DNA病毒的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害•细胞核内的HDVRNA则无需HBV的辅助而能自行复制•易感动物：黑猩猩和美洲土拨鼠定位于肝细胞核和细胞浆内，在血液中由HBsAg包被，形成直径35-37nm的球形颗粒单股环状闭合负链RNA，二级结构具有核糖酶活性，能进行自身切割和连接,HDV可与HBV同时感染人体HDV基因组抗原抗体系统HDVAg是唯一的抗原成分；HDVAg、抗HDVIgM和抗HDVIgG先后出现，三者不会同时存在；抗HDV不是保护性抗体。HDV-RNA是诊断HDV感染最直接的依据40（五）戊型肝炎病毒•α病毒亚组的成员•两个基因型：缅甸株和墨西哥株•为二十面对称体圆球形颗粒，无包膜，直径27～34nm•在碱性环境下较稳定，对高热、氯仿、氯化铯敏感单股正链RNA，全长7.2～7.6kb含3个ORF，ORF-1编码非结构蛋白ORF-2编码核壳蛋白ORF-3与2部分重叠，可能编码部分核壳蛋白HEV基因组•HEVAg•约40％戊肝病例肝组织标本中发现，主要定位于肝细胞质•血液中检测不到HEVAg•抗HEVIgM阳性：近期HEV感染的标志•抗HEVIgG持续时间在不同病例差异较大，多数于发病后6～12月阴转，但亦有持续几年甚至十多年者•HEVRNA：早期粪便和血液中存在HEV，但持续时间不长HEV感染特点（五）戊型肝炎病毒HAVHBVHCVHDVHEV发现73年Feiston70年Dane89年Chroo77年Rizzeetto89年Reyes归属嗜肝RNA病毒科嗜肝DNA病毒科黄病毒科卫星病毒科杯状病毒结构无包膜球形核衣壳（27～32nm）包膜：HbsAg核心：HBcAg、HBeAg、DNA、DNA-P（Dane颗粒42/27nm）包膜核心（55nm）缺陷病毒(依赖HBsAg复制）（36nm）(同HAV）(32～34nm)基因组(Kb)RNA（7.5）单股线状正链DNA（3.2）双股环状有缺口负链上四个ORF10个亚型RNA（9.4）单股线状正链UTR-编码区(S/NS)-UTR6个基因型，准种RNA（1.7）单股环状负链RNA（7.5）（同HAV）编码区三个ORF抗原/抗体13111五种肝炎病毒三、流行病学我国是病毒性肝炎高发区，甲型肝炎人群流行率约80%。全世界3.5亿HBsAg携带者，我国就有1.0亿左右。HCV感染者全球1.7亿，我国有3000万。丁型肝炎和戊型肝炎的人群流行率分别为1%、20%。46㈠甲型肝炎•传染源•急性期患者和隐性感染者•起病前2周到ALT高峰期后1周为传染性最强•传播途径•粪－口途径是主要传播途径•输血后引起甲肝较为罕见47•易感人群：普遍易感•流行特征•与居住条件、卫生习惯及教育程度密切相关•水源、食物被污染可呈爆发流行例如1988年上海甲型肝炎大流行主要由于食用HAV污染的毛蚶引起31万人发病，47人死亡㈠甲型肝炎48㈡乙型肝炎•传染源•急性患者：潜伏期末及急性期有传染性•慢性患者和病毒携带者：最为重要传染性与HBV-DNA含量相关49•传播途径•母婴传播：宫内传播，围产期和产后密切接触传播我国占感染人群40-50%•血液、体液传播：为最主要的传播途径•输血、血制品、注射、手术、针刺公用剃须刀牙刷、血透移植等•生活密切接触、性接触：已证实唾液、汗液、精液和阴道分泌物中都可检出HBV•其他传播途径：破损的消化道、呼吸道粘膜可能昆虫叮咬不成立㈡乙型肝炎50•易感人群•抗HBs阴性者均易感•高危人群•HBsAg阳性母亲的新生儿•反复输血及血制品•静脉吸毒•医务人员•多性伴㈡乙型肝炎51•流行特征•有地区性差异：分为高、中和低度三类流行区，我国属高度流行区•性别差异：男女比例1.4：1•无明显季节性•以散发为主•有家庭聚集现象•婴幼儿感染多见㈡乙型肝炎52㈢丙型肝炎•传染源•急、慢性患者、无