睾丸肿瘤诊断治疗指南

睾丸肿瘤诊断治疗指南目录一、流行病学与病因学二、睾丸肿瘤的分类三、睾丸肿瘤的分期四、诊断五、Ⅰ期生殖细胞肿瘤的治疗六、转移性睾丸生殖细胞肿瘤的治疗七、睾丸生殖细胞肿瘤随访八、睾丸非生殖细胞肿瘤九、其他问题一、流行病学与病因学睾丸肿瘤是少见肿瘤，占男性肿瘤的1%～1.5%，占泌尿系统肿瘤的5%。其发病率在不同地区具有明显的差异，最高的是斯堪的纳维亚地区(丹麦和挪威)、瑞士、德国和新西兰，美国和英国居中，非洲和亚洲发病率最低。不同种族之间也具有明显的差异，美国黑人是美国白人的三分之一，是非洲黑人的10倍。在以色列，犹太人至少比非犹太人的发病率高8倍。20世纪以来，全球发病率有逐渐增加的趋势，尤其在一些西方国家，每年以1%～2%的速度增长。近40年来，在全世界的范围内睾丸肿瘤发病率上升超过了1倍。近20年来，美国睾丸癌患者增加了25%，加拿大睾丸肿瘤发病率甚至上升了50%左右。2007年，美国有7920例新发病例，其中95%为精原细胞瘤。在西方，每年每10万男性中有3～6个新发病例。我国发病率为1/10万左右，占男性全部恶性肿瘤的1%～2%，占泌尿生殖系统恶性肿瘤的3%～9%。据统计，北京城区1993～1997年睾丸肿瘤发病率为0.5/10万，上海地区1978～1989年间为0.8/10万，其中以1988年最高达1.1/10万。双侧睾丸肿瘤占1%～2%。绝大部分病例是生殖细胞肿瘤，占90%～95%。生殖细胞肿瘤已经成为15～35岁男性最常见的实体肿瘤。睾丸肿瘤的发病原因目前尚不十分清楚，根据流行病学分析有多种危险因素。其中先天因素有隐睾或睾丸未降、家族遗传因素、Klinefelter综合征、睾丸女性化综合征、多乳症以及雌激素分泌过量等。后天因素一般认为与损伤、感染、职业和环境因素、营养因素以及母亲在妊娠期应用外源性雌激素过多有关。基因学研究表明睾丸肿瘤与12号染色体短臂异位有关，P53基因的改变也与睾丸肿瘤的发生具有相关性。近年来，睾丸肿瘤的生存率发生很大的变化，从20世纪60年代的60%～65%到90年代的90%以上，睾丸肿瘤的治疗已经成为实体肿瘤综合治疗的成功典范。睾丸肿瘤治愈率的提高依赖于正确的临床和病理分期，影像学的进展和血清肿瘤标志物检测的改善，手术方法的进步，化疗方案的正确选择，以及放射治疗的进展。二、睾丸肿瘤的分类有关睾丸肿瘤的分类标准很多，根据目前临床应用情况，推荐使用改良的2004年国际卫生组织(WHO)指定的分类标准（表1）。表12004年国际卫生组织(WHO)指定的分类标准1．生殖细胞肿瘤曲细精管内生殖细胞肿瘤精原细胞瘤(包括伴有合体滋养细胞层细胞者)精母细胞型精原细胞瘤(注意精母细胞型精原细胞瘤伴有肉瘤样成分)胚胎癌卵黄囊瘤(内胚窦瘤)绒毛膜上皮癌畸胎瘤(成熟畸胎瘤、不成熟畸胎瘤以及畸胎瘤伴有恶性成分)一种以上组织类型肿瘤(混合型)—说明各种成分百分比2．性索/性腺间质肿瘤间质细胞瘤恶性间质细胞瘤支持细胞瘤——富含脂质型(lipid-richvariant)——硬化型——大细胞钙化型恶性支持细胞肿瘤颗粒细胞瘤——成人型——幼年型泡膜细胞瘤/纤维细胞瘤其他性索/性腺间质肿瘤——未完全分化型——混合型包含生殖细胞和性索/性腺间质的肿瘤(性腺母细胞瘤)3．其他非特异性间质肿瘤卵巢上皮类型肿瘤集合管和睾丸网肿瘤非特异间质肿瘤(良性和恶性)三、睾丸肿瘤的分期推荐国际抗癌联盟(UICC)2002年公布的分期标准（表2）。对于原发灶分期使用在原发病灶切除后确定侵犯范围的病理分期，然后结合术前术后血清肿瘤标志物水平、CT、MRI以及胸部X线检查结果进行判断。表2TNM分期(UICC,2002年,第6版)原发肿瘤(T)：pTx原发肿瘤无法评价(未行睾丸切除则用Tx)pT0无原发肿瘤的证据(如睾丸瘢痕)pTis曲细精管内生殖细胞肿瘤(原位癌)pT1肿瘤局限于睾丸和附睾，不伴有血管/淋巴管浸润，可以浸润睾丸白膜但是无鞘膜侵犯pT2肿瘤局限于睾丸和附睾，伴有血管/淋巴管浸润，或者肿瘤通过睾丸白膜侵犯鞘膜pT3肿瘤侵犯精索，有或没有血管/淋巴管浸润pT4肿瘤侵犯阴囊，有或没有血管/淋巴管浸润临床区域淋巴结(N)：Nx区域淋巴结转移情况无法评价N0没有区域淋巴结转移N1转移淋巴结最大径线≤2cmN2转移淋巴结最大径线＞2cm，但≤5cmN3转移淋巴结＞5cm病理区域淋巴结(PN)：pNx区域淋巴结转移情况无法评价pN0没有区域淋巴结转移pN1转移淋巴结数≤5个，且最大径线≤2cmpN2单个转移淋巴结，最大径线＞2cm，但≤5cm；或者5个以上≤5cm的阳性淋巴结；或者存在扩散到淋巴结外的证据pN3转移淋巴结＞5cm远处转移(M)：Mx远处转移情况无法评价M0无远处转移M1远处转移M1a区域外淋巴结或者肺转移M1b其他部位转移血清肿瘤标志物(S)：Sx无法评价标志物S0标志物水平不高S1AFP＜1000ng/ml，且HCG＜5000IU/L，且LDH＜正常值上限的1.5倍S2AFP1000～10000ng/ml，或HCG5000～50000IU/L，或LDH正常值上限的1.5～10倍S3AFP＞10000ng/ml，或HCG＞50000IU/L，或LDH＞正常值上限的10倍AFP=甲胎蛋白，HCG=人绒毛膜促性腺激素，LDH=乳酸脱氢酶为了临床应用方便，AJCC根据以上标准制定了简化分期（表3）。表3睾丸肿瘤的简化分期分期标准0pTisN0M0S0Ⅰ任何pTN0M0SxⅠapT1N0M0S0ⅠbpT2-4N0M0S0Ⅰs任何pTN0M0S1-3Ⅱ任何pTN1-3M0SxⅡa任何pTN1M0S0-1Ⅱb任何pTN2M0S0-1Ⅱc任何pTN3M0S0-1Ⅲ任何pT任何NM1SxⅢa任何pT任何NM1aS0-1Ⅲb任何pTN1-3M0S2任何pT任何NM1aS2Ⅲc任何pTN1-3M0S3任何pT任何NM1aS3任何pT任何NM1b任何S睾丸肿瘤预后与肿瘤本身的组织学类型、细胞分化程度、临床及病理分期、肿瘤标志物的水平等有关，同时与所采用的治疗方法密切相关。1997年，国际生殖细胞癌协作组(IGCCCG)根据肿瘤的组织类型，病理分期以及肿瘤标志物的情况，制定出了睾丸肿瘤的预后分期系统，分为预后良好、预后中等以及预后差三个等级。推荐参考此标准进行预后的判断(表4)。表4国际生殖细胞癌协作组预后因素分期系统分组非精原细胞瘤精原细胞瘤预后良好预后中等预后不良睾丸或腹膜后原发；且无肺外器官转移；且AFP＜1000ng/ml，HCG＜5000IU/L，LDH＜正常值上限的1.5倍；睾丸或腹膜后原发；且无肺外器官转移；且有下列之一者：AFP1000～10000ng/ml，或HCG5000～50000IU/L，或LDH高于正常值上限的1.5～10倍；纵隔原发；或肺外器官转移；或AFP＞10000ng/ml；或HCG＞50000IU/L；或LDH＞正常值上限的10倍；任何部位原发；且无肺外器官转移；且AFP正常；HCG和LDH可以为任意值；任何部位原发；且肺外器官转移；且AFP正常；HCG和LDH可以为任意值；无注：该分期系统用于转移性睾丸肿瘤，包括非精原细胞瘤和部分精原细胞瘤四、诊断(一)症状和体征睾丸肿瘤好发于15～35岁，一般表现为患侧阴囊内无痛性肿块，也有30%～40%患者出现阴囊钝痛或者下腹坠胀不适。10%左右患者出现远处转移的相关表现，如颈部肿块，咳嗽或呼吸困难等呼吸系统症状，食欲减退、恶心、呕吐和消化道出血等胃肠功能异常，腰背痛和骨痛，外周神经系统异常以及单侧或双侧的下肢水肿等。7%的睾丸肿瘤患者还会出现男性女乳症(gynaecomastia)，尤其是非精原细胞瘤。少数患者以男性不育就诊或因外伤后随访而意外发现。有些睾丸肿瘤患者为偶然发现，但是又有10%患者由于表现为睾丸附睾炎症状而延误诊断，因此，对于可疑病例应进行B超检查。体格检查方面除检查双侧阴囊了解肿块特点以及对侧睾丸外，还要进行全身情况检查，以便发现可能存在的远处转移。(二)影像学检查超声检查是睾丸肿瘤首选检查，不仅可以确定肿块位于睾丸内还是睾丸外，明确睾丸肿块特点，还可以了解对侧睾丸情况，敏感性几乎为100%。对于睾丸内不能触及肿块，而腹膜后或脏器上有肿块以及AFP/HCG升高的年轻患者更应进行超声检查。B超除了解睾丸情况外还可探测腹膜后有无转移肿块、肾蒂有无淋巴结转移或者腹腔脏器有无肿块等。对于高危患者利用超声检查监测对侧睾丸也是非常有必要的。胸部X线检查是最基本的放射学检查，也是睾丸肿瘤的常规检查之一，可以发现1cm以上的肺部转移灶，因此，对睾丸肿瘤肺部转移的诊断有很大价值。腹部和盆腔CT目前被认为是腹膜后淋巴结转移的最佳检查方法，可以检测到小于2cm的淋巴结。正常睾丸组织的MRI影像在T1和T2加权上为均质信号，肿瘤组织在T2加权上表现为低信号，其对睾丸肿瘤诊断的敏感性为100%，特异性为95-100%，但其较高的检查费用限制了它在临床中的应用。也有报道MRI对区分精原细胞瘤和非精原细胞瘤有一定作用，但还没有得到广泛认可。MRI对腹膜后淋巴结转移的检测总体上来讲并不优于CT而且费用昂贵，所以在很大程度上限制了其在睾丸肿瘤转移方面的常规应用。PET(positronemissiontomography)作为一种高新检查手段在睾丸肿瘤腹膜后淋巴结转移方面也有应用，但是其与CT相比并没有显示出优势所在，二者均不能检测到微小的转移病灶。(三)血清肿瘤标志物检查血清肿瘤标志物对诊断、分期和预后有重要作用。主要包括：甲胎蛋白（α-fetoprotein,AFP）、人绒毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,HCG)和乳酸脱氢酶(lacticaciddehydrogenase,LDH)，其中LDH主要用于转移性睾丸肿瘤患者的检查。AFP是一种单链糖蛋白，分子量7万左右，半衰期5～7天，胚胎时期由卵黄囊细胞和肝脏产生。通常50%～70%的睾丸非精原细胞瘤患者血清AFP升高，其中卵黄囊瘤患者血清AFP几乎100%升高，70%胚胎癌和50%畸胎癌患者血清AFP也会升高，而绒癌和纯精原细胞瘤的血清AFP一般是正常的。因此，一旦纯精原细胞瘤AFP升高，则意味着极有可能该肿瘤中含有胚胎癌等非精原细胞成分。HCG是一种多肽链糖蛋白，分子量3.8万，半衰期24～36小时。正常胚胎发育中HCG由胚胎滋养层组织分泌，睾丸发生肿瘤时HCG由肿瘤合体滋养层细胞产生，因此，睾丸肿瘤患者HCG浓度明显升高时应高度怀疑有绒癌或含有绒癌成分的可能。非精原细胞瘤HCG升高者一般占40%～60%，绒癌患者几乎100%升高。40%～60%的胚胎癌和10%～30%的精原细胞瘤也因含有合体滋养层细胞而导致HCG升高。LDH是一种特异性不高的血清肿瘤标志物，与肿瘤体积相关，在80%进展性睾丸肿瘤中升高。也有人认为纯精原细胞瘤能够分泌胎盘碱性磷酸酶(placentalalkalinephosphatase,PALP)，在进展性精原细胞瘤PALP升高者可达36%～100%，而非精原细胞瘤仅为10%～60%。PALP对精原细胞瘤的分期也有一定参考价值，Ⅰ期精原细胞瘤升高者只有30%，而Ⅱ期患者可达59%。此外，还有人发现γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl-transpeptidase,GGTP)在睾丸肿瘤检测中也有一定作用，其他一些细胞遗传学和分子水平的肿瘤标志物目前仍处在实验研究阶段。总体来讲，非精原细胞瘤出现一种或两种瘤标升高者可达90%，AFP升高者占50%～70%，HCG升高者占40%～60%。精原细胞瘤出现血清肿瘤标志物升高者为30%左右。因此，血清肿瘤标志物在睾丸肿瘤诊断中具有重要价值，但是肿瘤标志物不升高的患者也不能完全除外存在睾丸肿瘤的可能。(四)腹股沟探查及根治性睾丸切除术(inguinalexplorationandradicalorchiectomy)任何患者如果怀疑睾丸肿瘤均应进行经腹股沟途径探查，将睾丸及其周围筋膜完整拉出，确诊者在内环口处分离精索切除睾丸