您好,欢迎访问三七文档
当前位置:首页 > 行业资料 > 其它行业文档 > 专题二---常见的细胞信号转导通路
专题二常见的细胞信号通路JAK-STATTNFR-NF-KBKeap1-Nrf2一、JAK-STAT信号通路•JAK-STAT信号通路主要介导细胞因子(IFNα/β,IFNγ,IL-10,IL-6等)和生长因子(EPO,GH,EGF,PDGF)刺激的信号转导通路,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等多种生物学过程。•主要由三个成分组成:酪氨酸激酶相关受体(tyrosinekinaseassociatedreceptor)、酪氨酸激酶JAK、转录因子STAT。•能激活JAK/STAT途径的受体家族广泛分布于各种组织的细胞中,属于细胞因子受体超家族。•G蛋白也可以通过非受体型酪氨酸激酶激活JAK/STAT•干扰素受体家族,白介素受体家族等。•受体胞外部分为N端,胞内部分为C端、跨膜区。•共同特点:是体本身不具有激酶活性,但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。•受体之间无明显的同源性,只在胞浆近膜区有一段同源区,该区域是其与JAK激酶结合的功能区段。•受体的同源区通常包括两个高度保守的结构,一个是富含脯氨酸的“box1”,另一个是在受体靠近细胞膜处的“box2”,它们是决定细胞因子受体与JAK激酶之间相互偶联的最重要结构。JAK-STAT信号通路酪氨酸激酶相关受体•受体的二聚化可以是同源的也可以是异源的。在发生同源受体二聚化时,只有JAK2被激活;相反,由不同亚基组成的异源受体二聚化,却可以激活多种JAK。一旦被激活,JAK便磷酸化受体的亚基以及其他底物。JAK-STAT信号通路•JAK是一类细胞膜内的非受体型可溶性酪氨酸激酶,分子量120-130KD,只有催化结构域而没有SH2。•JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体,又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK-STAT信号通路•JAK蛋白家族共包括4个成员:JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2,它们在结构上有7个JAK同源结构域(JH)。JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域酪氨酸激酶JAK(Januskinase)•信号转导子和转录激活子(signaltransducerandactivatoroftranscription)。•自第一1991年个STAT蛋白Stat1被纯化出来以后,目前已发现STAT家族的七个成员,即STAT1,STAT2,STAT3,STAT4,STAT5a,STAT5b,STAT6,含有734851个氨基酸不等,分子量约为84-113KD。•所有STAT蛋白分子由7个不同的功能结构域组成:N-端保守序列、螺旋结构域、DNA结合区、连接区域、SH3结构域、SH2结构域、C-端的转录激活区。JAK-STAT信号通路转录因子STATN端结构域螺旋结构域DNA结合域连接区SH3SH2转录激活区701TyrSer1、N端结构域:位于1~125位氨基酸残基之间,是STAT蛋白家族中最高度保守性的结构域之一。功能:N端结构域有助于STAT蛋白的二聚体形成四聚体或高度有序的多聚体,增强STAT蛋白和靶基因启动子的结合力。2、螺旋结构域:位于135~315位氨基酸残基之间,由4个螺旋组成,主要负责STAT蛋白与其它蛋白的相互作用。3、DNA结合结构域:位于320~490位氨基酸残基之间,含有几个β-折叠结构,与靶基因的启动子结合,启动靶基因的转录。不同的STAT蛋白具有不同的DNA结合特异性。JAK-STAT信号通路N端结构域螺旋结构域DNA结合域连接区SH3SH2转录激活区701TyrSer4、连接结构域:位于490~580位氨基酸之间,连接DNA结合结构域和SH2结构域,其序列高度保守,可能与转录调节有关。5、SH2结构域:位于585~685位氨基酸残基之间,是STAT分子最保守的结构域,是最重要的功能区段。★决定了STAT分子和其相应的受体相互作用的特异性;★介导了STAT和活化的JAK之间的相互作用;★介导了STAT分子的二聚化,一个STAT蛋白中的SH2结构域与另一个STAT蛋白中磷酸化的酪氨酸相互作用形成二聚体,从而导致STAT蛋白的入核。JAK-STAT信号通路N端结构域螺旋结构域DNA结合域连接区SH3SH2转录激活区701TyrSer6、SH3结构域:位于500~600位氨基酸之间,序列保守性较SH2差,能结合富含脯氨酸的序列。目前尚未发现SH3结构域内有何重要的氨基酸。7、酪氨酸激活基序:这个酪氨酸和其C端的氨基酸序列不仅可以阻止与自身SH2结构域的结合,还决定了STAT分子和其相应的受体相互作用的特异性,以及STAT分子之间二聚化的特异性。8、转录激活结构域(TAD):有一个保守的丝氨酸残基,其磷酸化与否直接影响STAT蛋白的转录活性。它很可能受到翻译后调节,如丝氨酸磷酸化。JAK-STAT信号通路二聚化受体激活JAKJAK将STAT磷酸化STAT形成二聚体,暴露出入核信号STAT进入核内,调节基因表达配体与受体结合导致受体二聚化JAK-STAT信号通路JAK-STAT信号通路•JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰,继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”(dockingsite),同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。JAK-STAT信号通路•细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化,这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。•最后,激酶JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰,活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合,调控基因的转录。•一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程,一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶,但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6,而IL-12却特异性激活STAT4。JAK-STAT信号通路•NF-κB信号通路包括受体、受体近端信号衔接蛋白、IκB激酶复合物、IκB蛋白(inhibitoryproteinofNF-κB)、NF-κB二聚体。•通常情况下,细胞质中的NF-κB与IκB结合成三聚体复合物,处于失活状态。•很多细胞外刺激信号都可以引起NF-κB信号通路的激活,如TNF-a、白介素IL-1、LPS,以及物理和化学因素如紫外线等。这些细胞外的刺激所产生的胞内早期信号途各不相同,但都可以通过衔接蛋白的传递,最终激活IKK复合物。二、NF-κB信号通路•NF-κB信号通路分为的经典信号通路和非经典信号通路•在NF-κB经典信号通路中,IκB蛋白的降解使NF-κB二聚体得到释放•在NF-κB非经典信号通路中,则是通过P100到P52的加工处理,是信号通路激活NF-κB信号通路•包括七个成员:IκBα、IκBβ、IκBε、IκBζ、Bcl-3、p100、p105。•在细胞质中与NF-κB二聚体结合。•IκB蛋白:存在锚蛋白重复区域(即多个紧密相连的钩状重复序列,每个重复序列含有33个氨基酸•IKKα•IKKβ•调节亚基NEMONF-κB信号通路IκB激酶复合物IκB蛋白家族•1986年从B淋巴细胞的细胞核提取的转录因子,能与免疫球蛋白kappa轻链基因的增强子B序列GGGACTTTCC特异性结合,促进κ轻链基因表达。•NF-κB属于转录因子Rel家族成员,广泛存在于各种细胞中。目前发现5种:RelA(p65)、RelB、C-Rel、p50/NF-kB1(p50/RelA)和p52/NF-kB2。•每个成员N端都有一个高度保守的Rel同源结构域(RHD),由约300个氨基酸组成,包含结合特异性DNA序列的基序;蛋白二聚化的基序;一个核定位基序。•C末端疏水区域提供NF-κB亚基之间的连接。NF-κB信号通路核转录因子-κB(nuclearfactor-kappaB,NF-κB)在P65、c-Rel和RelB中,存在着转录激活区域-TAD,对基因表达起正向调节的作用。P50、P52不存在转录激活区域,他们的同二聚体可以抑制转录。NF-κB以二聚体形式存在。在胞浆二聚体NF-κB与IκB结合,在核内二聚体NF-κB与DNA结合NF-κB信号通路•当TNF-a(或炎症因子、LPS、紫外线)等外界刺激时,IκB激酶被磷酸化而激活,有活性IκB激酶催化IκB磷酸化。•IκB激酶被激活,IκB蛋白的α亚基的Ser32和Ser36残基和β亚基的Ser19和Ser23残基磷酸化,泛素化。NF-κB信号通路•有活性IκB随即从p50/p65/IκB异源三聚体中解离出来,NF-κB二聚体构象发生变化,核定位序列(nuclearlocalizationsignals,NLS)暴露,并迅速从细胞质进入细胞核内,与核内DNA上的特异序列相结合,从而启动或增强相关基因的转录。NF-κB信号通路•在很多NF-κB信号通路中,许多的信号中间物都是共有的,特别是IKK复合物的上游信号。不同的信号通路可利用一些共有的信号元件激活和抑制通路。NF-κB信号通路IKK复合物上游衔接蛋白•TRAFs(TNF受体相关因子)•RIPs(受体作用蛋白)IKK复合物的激酶•TAK1(TGFβ激活性激酶1)、•NIK(NF-κB诱导激酶)NF-κB信号通路•TRAFs家族成员是一大类胞内接头蛋白,能直接或间接与多种TNFR和IL-1/TLR受体家族成员结合,连接到多种下游信号通路的信号因子,包括NF-κB的信号通路,从而影响细胞的生存、增殖、分化等,并参与多个生物学过程的调控。•在几乎所有NF-κB的信号通路中,都是关键的信号中间物。•TRAF蛋白家族•TRAF蛋白家族一共有7个成员,分别是TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、TRAF7。TRAFs:TNF受体相关因子TRAF蛋白质在结构上具有很高的同源性,同源性一般大于30%,其特征性的结构是所有成员在羧基端都有一个TRAF结构域,即包括一个卷曲螺旋结构,介导同型和异型蛋白之间的相互作用。另外,TRAF2-7的N-末端存在一个RING指结构,其可以作为E3泛素连接酶起作用,即将泛素转移到目的蛋白上。RING指结构后还有5到7个锌指结构域TRAF蛋白的结构NF-κB信号通路TRAFs的功能通过TRADD,TRAF2和TNF-α的受体TNFR1结合,向下传递信号,激活IKK。在此过程中,其RING指区域作为E3连接酶是必须的。但是其具体作用机制还需要深入研究。在TNFR1信号通路中,单一的敲除TRAF2或TRAF5,NF-κB信号通路的激活仍会出现。但是双敲除TRAF2和TRAF5,则会造成NF-κB信号通路中,IKK复合物的激活出现缺陷。因此,在TNFR1信号通路中,需要TRAF2和TRAF5的共同作用。NF-κB信号通路在Toll-like/IL-1信号通路中,TRAF6可与受体复合物发生作用,激活IKK。但是,TRAF6的E3连接酶作用机制也是需要进一步证明的。NF-κB信号通路★另外,TRAF蛋白家族成员中,TRAF3也是较广泛。★TRAF3是既可以介导NF-κB经典信号通路,也可以介导非经典信号通路。在经典信号通路中,其可以与受体直接作用激活IKK复合物。而在非经典信号通路中,TRAF3通过NIK(NF-κB诱导激酶)激活IKKα,从而激活信号通路。★因此,不管在经典还是非经典信号通路中,TRAF蛋白在诱导IKK激活方面发挥着很重要的作用。NF-κB信号通路RIPs——受体作用蛋白☆RIPs是经典NF-κB信号途径中的关键的衔接蛋白。☆RIPs既可以通过蛋白结合区域直接作用于信号通路的上游,也可以通过与NEMO结合激活IKK复合物。并且,在大多数的TRAF依赖型信号通路中,RIPs都被牵涉其中。☆RIP蛋白家族一共有7个成员,分别为RIP1-7。☆RIP蛋白的结构特征是:都具有保守的丝氨酸/苏氨酸激酶区域。NF-κB信号通路RIP1☆RIP1具有一个死亡结构域,介导其他衔接蛋白和受体的死亡结构域之间的相互作用。☆RIP1可以招募并激活IKK
本文标题:专题二---常见的细胞信号转导通路
链接地址:https://www.777doc.com/doc-5290512 .html