抗菌药物分类及药理学特点

抗菌药物分类及药理学特点药理学教研室屈扬据卫生部调查，在中国住院患者中，抗生素的使用率达到70%，是欧美国家的两倍。其中外科患者几乎人人都用抗生素，比例高达97%。外科清洁切口手术预防性应用抗生素达到95%，但其实真正需要使用抗生素的病人还不到20%。2012年2月13日经卫生部部务会审议通过，自2012年8月1日起施行。抗菌药物的分类药理学特点主要内容化学结构β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、喹诺酮类、磺胺类等抗菌谱广谱抗菌药，窄谱抗菌药药效学作用方式时间依赖性抗菌药，浓度依赖性抗菌药抗菌活性抑菌药，杀菌药抗菌药物的分类抗菌谱（antibacterialspectrum）药物抑制或杀灭病原微生物的范围窄谱抗菌药：仅作用于某一菌种或某一菌属的药物。如，异烟肼。广谱抗菌药：对多种致病菌有抑制或杀灭作用的药物。如四环素、氯霉素。抗菌谱是抗菌药物的治疗作用对象，是临床选药的基础。最低抑菌浓度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。最低杀菌浓度(minimalbactericidalconcentration,MBC)：能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。抗菌活性评价指标时间-依赖性抗菌药物TMICβ-内酰胺类、大环内酯类、克林霉素、四环素、万古霉素最适宜浓度多为MIC的2-4倍浓度在MIC的4-5倍时杀菌作用即处于饱和状态浓度-依赖性抗菌药物CmaxMIC氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑药物浓度升高，杀菌活性增强提高Cmax来提高疗效，但不能超过最低毒性剂量杀菌剂抑菌剂β-内酰胺类（繁殖期杀菌剂）大环内酯类（快速抑菌剂）氨基糖苷类（静止期杀菌剂）四环素类（快速抑菌剂）磷霉素（快速杀菌剂）氯霉素类（快速抑菌剂）糖肽类（快速杀菌剂）林可霉素类（快速抑菌剂）利福霉素类（杀菌剂）磺胺类（慢速抑菌剂）氟喹诺酮类（快速杀菌剂）联合用药可能产生的效果增强作用：联合用药作用超过各药作用之和繁殖期杀菌剂+静止期杀菌剂相加作用：联合用药作用等于各药作用之和速效抑菌剂+慢效抑菌剂√无关作用：联合用药的作用未超过其中作用较强者繁殖期杀菌剂+慢效抑菌剂拮抗作用：联合用药的作用因相互发生抵消而减弱繁殖期杀菌剂+速效抑菌剂×药理学特点β-内酰胺类一代二代三代四代天然青霉素半合成青霉素碳青霉烯类单环β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂氧头孢烯类氧头孢烯类作用于青霉素结合蛋白(penicillin-bindingproteins,PBPs），抑制细菌细胞壁的合成触发细菌自溶酶活性，使菌体破裂溶解而死亡肽聚糖N-乙酰葡萄糖胺（NAG）N-乙酰胞壁酸（NAM）PBPO=主要作用于G+菌G+菌细胞壁粘肽含量高繁殖期细菌需要合成大量细胞壁粘肽繁殖期杀菌剂哺乳动物和真菌无细胞壁结构对人毒性小对真菌无效分类代表药特点天然青霉素青霉素G抗菌谱窄，G+球菌、G+杆菌、G-球菌、螺旋体，不耐酸不能口服，金葡菌易产生耐药性半合成青霉素耐酸青霉素青霉素V抗菌谱同上，耐酸不耐酶。抗菌活性不及青霉素G耐酶青霉素甲氧西林不耐酸，仅供注射给药抗菌活性较低，不及青霉素G，用于耐药金葡菌的各种感染，长期用药的慢性感染苯唑西林氯唑西林等耐酸，可口服广谱青霉素氨苄西林对金葡菌的杀菌效力不及青霉素，对肠球菌的作用优于青霉素阿莫西林对下呼吸道感染疗效优于氨苄西林抗铜绿假单孢菌广谱青霉素替卡西林主要用于铜绿假单胞菌、变形杆菌和某些吲哚阳性变形杆菌等对氨基青霉素耐药的细菌引起的感染磺苄西林美洛西林除对铜绿假单胞菌有效外，还对肺炎克氏菌有较好疗效哌拉西林主要作用于G-菌的青霉素美西林窄谱，对革兰氏阴性杆菌作用强，但对铜绿假单胞菌无效。主要用于大肠杆菌和某些敏感菌引起的尿路感染，严重的革兰阴性杆菌感染必须合用其他抗生素匹美西林替莫西林青霉素类抗生素的分类、代表药及特点表现：药疹、荨麻疹、支气管哮喘、血清病样反应、剥脱性皮炎、过敏性休克。青霉素过敏性休克的防治①详细询问过敏史②严格掌握适应症，避免局部用药③避免在病人饥饿时用药④不在没有抢救条件下使用⑤应用前皮试：初次、停药3天、换批号⑥现配现用⑦用药后观察30min⑧急救：肾上腺素、氢化可的松临床应用注意事项•青霉素类可经乳汁排出少量，乳母用青霉素类药后可使婴儿致敏，故在用药期间宜停止哺乳。•本类药物静脉注射或滴注时应单独滴注，不宜与其它类药物同瓶滴注，以免引起相互作用。•大剂量可引起青霉素脑病•不做鞘内注射•青霉素钾盐不可快速静注一代对耐药金葡菌作用最强提高对内酰胺酶的稳定性，加强抗G-杆菌作用二代抗G-菌作用更强，高度耐酶，抗菌谱广，高效低毒三代三代头孢的替代治疗四代头孢菌素根据其抗菌谱、耐药性和肾毒性不同分为四代头孢菌素类抗生素的分类一代头孢噻吩头孢唑啉（先锋Ⅴ）头孢氨苄（先锋Ⅳ）二代头孢孟多头孢呋辛（西力欣）头孢克洛头孢噻肟头孢曲松（菌必制）头孢他啶头孢哌酮（先锋必）三代常用，经肾排出可口服前列腺、脑脊液可口服前列腺、脑脊液眼房水、胆汁由肾排出头孢吡肟、头孢匹罗四代头孢三代替代治疗目前临床上抗绿脓杆菌作用最强的抗生素在胆汁中浓度最高头孢菌素类抗生素的代表药及特点抗菌作用G+G-厌氧菌绿脓杆菌临床应用一代+++++无效无效敏感菌所致的轻、中度感染二代+++++有一定作用无效敏感菌所致的呼吸道、胆道、尿路感染、败血症等。三代++++有效有效用于治疗尿路感染，以及危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎等。四代+++++有效强效主要用于对第三代头孢菌素耐药的革兰阴性菌感染，如肺炎、菌血症、腹膜炎、胆囊炎等。青霉素酶（G+）内酰胺酶（G-）一代最稳定不稳定二代低于一代大于一代三代低于一二代高度稳定四代同三代最稳定对酶的稳定性皮疹、荨麻疹常见，过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏现象一代二代三代四代肾毒性有一定毒性小于一代基本无毒同三代使用头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢等可能出现凝血酶原减少或血小板减少和（或）血小板功能不良，而导致严重出血，特别是使用拉氧头孢的老年人、营养不良或肾功能不全者，可用维生素K或新鲜血浆治疗。“醉酒样反应”：抑制乙醛脱氢酶，造成血中乙醛积聚，出现醉酒症状头孢孟多、头孢哌酮用药期间或停药3天内忌酒长期大量应用广谱抗生素，敏感菌被抑制，不敏感菌大量繁殖，体内正常菌群的生态平衡被破环，造成新的感染。二代、三代头孢非典型-内酰胺类抗生素代表药抗菌谱与活性临床应用碳青霉烯素类亚胺培南（泰能）与三代头孢同高效广谱耐酶G+、G-、需氧、厌氧的各种感染氧头孢烯拉氧头孢与三代头孢同广谱耐酶G+、G-、需氧、厌氧的各种感染-内酰胺酶抑制剂克拉维酸舒巴坦广谱、活性低与-内酰胺类协同抗菌单环-内酰胺类氨曲南强力杀灭G-耐酶低毒氨基苷类替代品头霉素类头孢西丁广谱耐酶G+、G-、厌氧菌糖肽类仅对G+菌,特别是G+球菌（包括MRSA和MRSE）有较强的杀菌作用细菌对本类药物不易产生耐药性，与其他抗生素间无交叉耐药性去甲万古霉素是抗脆弱拟杆菌作用最强的抗生素万古霉素和去甲万古霉素——快速杀菌药阻碍细胞壁合成，为繁殖期杀菌剂。杀菌速度较青霉素慢，仅对正在分裂增殖的细菌呈杀菌作用只能静脉注射严重G+菌感染，治疗MRSA的首选药抗生素引起的伪膜性肠炎耳毒性：大剂量使用血药浓度高时引起耳鸣、听力减退甚至耳聋。肾毒性：主要损伤肾小管，严重者可导致肾功能衰竭。过敏反应：药疹、皮疹和过敏性休克。“红人综合征”：快速静注万古霉素时，出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等特征性症状。去甲万古霉素很少出现。万古霉素的合理应用•对MRSA的诊断要明确•必需用时及时用药不延误治疗•不需用时避免盲目使用•对低度耐药的MRSA要寻求万古霉素以外的药物或联合治疗方案•保持万古霉素作为控制重症MRSA特效药的地位•对MRSA携带者不用•不做预防应用磷霉素类•能与细菌细胞壁合成酶相结合，阻碍细菌利用有关物质合成细胞壁的第一步反应（黏肽合成第一步），从而起杀菌作用。•广谱杀菌药，G+、G-，但作用弱于青霉素类和头孢菌素类•与多种抗菌药物具有协同作用大环内酯类是20世纪50年代初发现的由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有一个内酯结构的14-16元大环。第一代红霉素（50年代）第二代克拉霉素、阿奇霉素（70年代）第三代泰利霉素，法国，安万特，2001年欧洲上市，2004年FDA批准与细菌核蛋白体50s亚基结合，使肽链的形成和延伸受阻，抑制细菌蛋白质的合成快效抑菌剂抗菌谱较窄，与青霉素G相似，G+和部分G-军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形体和分支杆菌等有效抗幽门螺杆菌和非特异性抗炎、抗过敏、免疫调节作用碱性环境中抗菌活性高酯化可提高耐酸性，提高口服吸收率血液中浓度低，组织中相对较高，不易透过血脑屏障毒性低，主要不良反应为胃肠道反应和肝功能损害分类代表药特点14元大环内酯红霉素妊娠妇女泌尿生殖道衣原体感染首选，婴儿衣原体肺炎首选克拉霉素口服不受进食影响，抗菌活性强于红霉素，对G+菌、嗜肺军团菌、肺炎衣原体的作用是本类药中最强的泰利霉素作用非常强（强于阿齐霉素），对大环内酯类耐药菌有效15元大环内酯阿奇霉素对G+球菌的作用弱于红霉素，对G-作用较红霉素强，对肺炎支原体的作用最强，儿童肺炎支原体感染的首选药物16元大环内酯麦迪霉素抗菌作用略差，优点：血药浓度高，作用时间长乙酰螺旋霉素抗菌谱和其它大环内酯类抗生素相似，但活性较弱，治疗G+菌引起的呼吸道及软组织感染，弓形体病交沙霉素抗菌作用与红霉素相同，对部分耐红霉素的金葡菌有效吉他霉素耐青霉素或红霉素的G+菌所致皮肤软组织、呼吸道的感染大环内酯类抗生素的分类、代表药及特点胃肠道反应第一代链霉素（1944）、新霉素、卡那霉素第二代庆大霉素、妥布霉素第三代阿米卡星、奈替米星（半合成）氨基糖苷类影响蛋白质合成的全过程通过离子吸附作用附着于细胞表面造成胞膜缺损通透性增高，重要物质外漏从而导致细菌死亡为速效杀菌剂，对静止期细菌有较强作用，可与繁殖期杀菌剂合用抗G–杆菌活性强抗菌谱广有明显的PAE与β-内酰胺类和万古霉素类合用有协同作用优点缺点无抗厌氧菌活性消化道不吸收损伤肾功能和第八对脑神经碱性环境中抗菌活性增强•对多数需氧G-杆菌有强大抗菌作用，强于青霉素类和头孢菌素类；对G-球菌效差•对耐药金葡菌有较好的抗菌活性，对其它G+球菌如链球菌无效•大多数药物对铜绿假单胞菌有良效•部分药物对结核杆菌有效，如链霉素、卡那霉素、阿米卡星耳毒性肾毒性神经肌肉阻断作用过敏反应•包括前庭功能失调（见于链霉素、庆大霉素、妥布霉素，奈替米星等）和耳蜗神经损伤（新霉素、卡那霉素，阿米卡星等）。可能同时发生，也可能有迟发性耳聋。与内耳淋巴液中药物浓度持续较高有关。能影响胎儿。避免与有耳毒性的高效利尿药合用。头昏，视力减退，眼球震颤，眩晕，恶心，呕吐和共济失调。耳鸣，听力减退，永久性耳聋。氨基苷类是诱发药源性肾脏衰竭的最常见因素。主要经肾排泄并在肾蓄积，损害近曲小管上皮细胞，不影响肾小球。给药后3-6d发生，大多可逆。1、经肾小球滤过，但不经肾小管排泄2、与肾组织亲和力极高，药物大量积聚在肾皮质和髓质肾毒性通常表现为蛋白尿、管形尿，血尿等，氮质血症和肾功能降低，取决于肾皮质的集聚量和不同药物对肾小管的损伤能力新霉素＞卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞链霉素奈替米星肾毒性可引起神经肌肉麻痹作用，呼吸衰竭，血Ca2+过低，严重者可发生肌肉麻痹，甚至呼吸暂停大多数发作与同时使用全身麻醉剂或肌肉松弛剂有关新霉素＞链霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素神经肌肉阻断引起嗜酸粒细胞增多，皮疹、发热等过敏症状，严重过敏性休克，防治措施同青霉素。过敏反应•链霉素仍是目前治疗结核病的二线药物之一•链霉素和四环素联合治疗鼠疫最有效•卡那霉素基本不用•庆大霉素是氨基糖苷类中常用广谱抗生素•妥布霉素对绿脓杆菌有强大杀菌作用•阿米卡星适用于耐庆大或耐妥布霉素的细菌感染•西索米星的临床应用价值似乎不大•小诺米星作用同庆大霉素，不良反应少•奈替米星耳、肾毒性是氨基苷类中最低者四环素类四环素类