医学-胰岛素抵抗和代谢综合征

胰岛素抵抗和代谢综合征内容胰岛素抵抗概念和发生机制胰岛素抵抗评估方法代谢综合征改善胰岛素抵抗的药物介绍胰岛素抵抗概念胰岛素敏感性胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力•刺激葡萄糖的利用:肌肉与脂肪•抑制葡萄糖生成:肝脏胰岛素敏感性降低胰岛素抵抗•肌肉与脂肪•肝脏胰岛素对葡萄糖代谢的主要作用肝脏：通过抑制糖异生和糖原分解而阻止肝脏对葡萄糖的合成和肝糖输出。肌肉与脂肪：促进葡萄糖在外周组织转运，主要是在骨骼肌，而其他组织相对较少，脂肪仅占外周组织葡萄糖摄取量的1％。胰岛素刺激葡萄糖摄取作用是通过肌肉与脂肪细胞膜上的特殊葡萄糖转运蛋白(GluT-4)介导的。胰岛素的作用机制-细胞胰岛素细胞膜葡萄糖介质与/或磷酸化作用细胞内酶、蛋白质、RNA、DNA的合成KruszynskaY,OlefskyJM.JInvestMed.1996;44:413-428胰岛素作用：受体后事件（IRS下游）胰岛素受体基因表达葡萄糖摄取糖原合成糖氧化蛋白质合成DNA合成氨基酸摄取脂肪酸合成离子转运底物磷酸化胰岛素释放抗脂解抗凋亡IR的病因基因突变（＜10%）胰岛素受体GLUT4信号传导障碍常见型（＞90%）未定少动饮食（高脂、高热）吸烟肥胖老龄妊娠药物血糖↑IR遗传因素环境因素亚细胞及分子水平的IR胰岛素受体前水平抵抗胰岛素受体水平抵抗胰岛素受体后水平抵抗:占90%以上胰岛素受体前抵抗•胰岛素抗体•胰岛素分子结构异常•胰岛素降解加速•胰岛素拮抗激素，如糖皮质激素胰岛素受体后抵抗细胞内信号复合体组装细胞内组件的效能生物作用shcGRB-2SOSRas顺式、反式作用因子基因表达PEPCK糖原异生肝脏、肾脏GLUT4易位葡萄糖摄取骨骼肌、脂肪组织、心脏糖原合成IRSPI-3KIRS1-4基因突变Ala513→ProGly819→ArgGly972→AryAry1221→CysIRSs抵抗IRS-1KO(IRS-1-1-)小鼠模型—PI-3k活性↓—IGT—肌肉、脂肪、IR—IGF-1抵抗，生长滞顿IRSs-PI-3K－GLUT4功能障碍葡萄糖摄取↓→葡萄糖利用下降组织器官水平的IR表现骨骼肌脂肪肝脏血管内皮糖利用↓脂肪/生酮↑糖异生↑糖酵解↑NO↓，内皮素↑骨骼肌中胰岛素作用的缺陷已证实多数糖尿病病人肌肉组织的胰岛素抵抗是因为胰岛素信号链上具有多种缺陷，但胰岛素作用在肌肉方面的主要生化缺陷还不甚清楚。胰岛素受体结合水平似乎没有任何主要障碍，推测胰岛素抵抗在于受体后水平。胰岛素对GluT-4蛋白的转位以及刺激葡萄糖磷酸化和己糖激酶Ⅱ的表达均同样下降。脂肪组织中胰岛素作用的缺陷游离脂肪酸(FFA)在胰岛素抵抗的发生发展中起了很重要的作用。FFA被肝和骨骼肌细胞摄取，通过增加肝糖异生和抑制骨骼肌葡萄糖摄取及氧化而拮抗胰岛素作用。这种现象被称为“脂肪毒性作用”，因此糖尿病也被人称为“糖脂病”。脂肪组织的内分泌功能TNF-aAdiponectinAdiponutrinLeptinAngiotensinogenResistinPlasminogenactivatorinhibitor(PAI-1)Adipsin(ASP)IL-6脂肪细胞脂肪组织（肥胖）和T2DM及动脉粥样硬化胰岛素敏感性与向心性肥胖胰岛素灵敏度(mol/min/kgleanmass)%中心腹部脂肪S1中计算肥胖部位的变量部位　　R2值中心腹部0.80躯干部0.60所有非腹部0.44手臂0.30腿0.10CareyDGetal.Diabetes,1996;45:633-638肝脏组织中胰岛素作用的缺陷2型糖尿病病人的肝脏同样存在胰岛素抵抗。空腹高血糖主要由于肝脏葡萄糖合成增加所致。遗传因素GluT-4的活性改变。胰岛素受体底物(1RS一1)：IRS-1，IRS-2基因突变。糖原合成酶蛋白磷酸酶调节亚单位：P13—激酶基因突变。性激素雄激素影响胰岛素敏感性，并造成胰岛素抵抗：(1)减少肝脏对胰岛素的降解；(2)减少外周组织对胰岛素的结合与降解；(3)高浓度的睾酮可明显降低胰岛素介导的葡萄糖转运和肌肉内糖原的合成；(4)睾酮可引起肌肉形态结构改变与胰岛素敏感性下降有关；(5)睾酮参与体内脂肪分布的调节。雌激素具有抗雄激素作用，同时还可调节血脂代谢，升高HDL，降低LDL、三酰甘油、脂蛋白。胎儿宫内营养不良胎儿营养不良通过直接影响胰岛素敏感组织肌肉和肝脏的生长和分化，引起胰岛素抵抗。其原因可能因为胎儿营养不良可减少胰岛素的分泌，导致一些调节胎儿和胎盘代谢的许多激素平衡失调。肾上腺皮质激素、儿茶酚胺和p内腓肽升高具有对抗胰岛素的作用，而甲状腺素、胰岛素、胰岛素样生长因子l则降低。4003002001000血糖代谢率(mg/min/m)2正常糖尿病血糖控制不良糖尿病血糖控制良好继发性胰岛素抵抗：糖毒性GarveyTWetal.Diabetes.1985;34:222-234.其他影响胰岛素抵抗的因素缺乏运动胰岛素原、31，32—裂解胰岛素原药物饮食BantingAwardLectureBarbaraE.Corkey,PhD波士顿大学医学院肥胖研究中心高胰岛素血症：是因还是果?研究领域：营养与代谢调节，脂肪细胞、肝细胞、胰岛细胞的离子通量和信号转导Dr.Corkey提出了一个高胰岛素血症与糖尿病关系的假想模型……高胰岛素血症：始动环节？肥胖和糖尿病高胰岛素血症β细胞胰岛素分泌过多多种因素？哪些因素能够促进高胰岛素血症发生？高胰岛素血症可能是引起肥胖和糖尿病的原因脂类食物食品添加剂矿物质……问题1.促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制？•刺激β细胞过度分泌胰岛素的相关因素•MOG刺激β细胞过度分泌胰岛素的可能机制2.防治高胰岛素血症的可能思路？刺激β细胞过度分泌胰岛素的相关因素FreeFattyAcid(FFA)：游离脂肪酸Monooleoylglycerol(MOG)：单油酰基甘油酯•在体内可由甘油三酯/甘油二酯代谢产生•在冰淇淋等食品中，MOG常被用作乳化剂和防腐剂人工甜味剂糖精、阿斯巴甜、三氯蔗糖铁•柠檬酸铁、硫酸亚铁、转铁蛋白FFA能够增加基础状态胰岛素分泌Deeneyetal.Unpublished•体外胰岛培养试验，培养时间为18hr•3G为基础葡萄糖浓度培养状态，10G为高葡萄糖浓度培养状态胰岛素(ng/7胰岛/30分钟)FFA能够进一步增加高糖刺激的胰岛素分泌BodenG,etal.Diabetes.2019;44:1239-42时间(hr)•在健康成人(n=12)中，以持续葡萄糖输注使受试者的血糖维持在8.6mM左右，同时输注脂质，造成体内高FFA状态•FFA浓度升高能够持续刺激高糖环境下的胰岛素分泌ISR:胰岛素分泌率46%900%MOG（单油酰基甘油酯）增加原代培养胰岛基础胰岛素的分泌Deeney,etal.unpublished基础葡萄糖浓度状态的原代胰岛培养试验胰岛素浓度(fmol/5000胰岛)02550100200400MOG(μM)******P0.05vsMOG0μMMOG:肠道TG、细胞内DG分解产物，食品添加剂、乳化剂、防腐剂人工甜味剂能够增加大鼠的基础胰岛素分泌AliAl-salehThesis,unpublished胰岛素浓度(ng/well)三氯蔗糖阿斯巴甜糖精对照•不同血糖状态下的原代胰岛培养试验•3G：为基础葡萄糖浓度；9G，15G均为高葡萄糖浓度食品加工常用添加剂铁剂量依赖性地刺激大鼠胰岛素细胞系(INS-1)和原代胰岛细胞基础和高糖状态的胰岛素分泌Deeney,etal.unpublished柠檬酸铁(INS-1细胞)硫酸亚铁(INS-1细胞)nginsulin/106cells/hrnginsulin/106cells/hr转铁蛋白(INS-1细胞)nginsulin/106cells/hr铁(μM)硫酸亚铁(胰岛细胞)nginsulin/5000cells/hr铁(μM)刺激β细胞过度分泌胰岛素的物质FFAMOG人工甜味剂铁问题促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制•刺激β细胞过度分泌胰岛素的相关因素•MOG刺激β细胞过度分泌胰岛素的可能机制防治高胰岛素血症的可能思路胰岛素分泌机制葡萄糖作用于β细胞线粒体氧化还原反应ATP↑→ATP/ADP↑Ca2+↑胰岛素分泌FFA作用于β细胞长链脂酰CoA↑ROS(如H2O2)ATP:三磷酸腺苷ADP:二磷酸腺苷ROS:活性氧族①②③MOG刺激胰岛素分泌的可能机制通过增加Ca2+浓度通过增加ROS的产生通过增加LC-CoA浓度LC-CoA:长链脂酰辅酶A可能机制一：Ca2+途径？MOG并不能增加β细胞内Ca2+的浓度Deeney,unpublished•Fura2Ratio提示细胞内Ca2+浓度可能机制二：ROS途径MOG能增加细胞内氧化还原产物（ROS）的含量Ferrante,etal,unpublished注：Fluirescence，为高特异性超氧化物指示剂*ROS清除剂能够减少MOG引起的INS-1细胞基础胰岛素高分泌Insulin(pmol/106cells)+MOG100µM注：1.ROS清除剂，通常也称为抗氧化剂，如NAC(N-乙酰-L半胱氨酸），RES（白藜芦醇）。2.2G：基础葡萄糖浓度培养状态；12G：高葡萄糖浓度培养状态。+MOG100µMDeeney,unpublished机制三：长链酯酰辅酶A（LC-CoA）途径MOG能够代谢为LC-CoA%LC-CoA(以0分钟时为100%)时间(分)****P0.05vs.0分钟Deeneyetal,unpublishedLC-CoA进一步增加大鼠β细胞(HIT-T15)钙离子刺激的胰岛素释放Deeney,JBC.2000;9363-68注：棕榈酰CoA(palmitoylCoA)为16碳的长链辅酶A（LC-CoA）抑制LC-CoA能减少高糖刺激的β细胞胰岛素分泌胰岛素释放(ng/106cells/well)TriacsinC(μM)Deeneyetal,unpublished注：1.TriacsinC是FFA代谢产生LC-CoA的阻断剂2.0G为不含糖培养状态，10G为高葡萄糖培养状态，A表示triacsinC浓度为0.MOG刺激β细胞过度分泌胰岛素的机制：•通过增加细胞内Ca2+浓度•通过增加LC-CoA浓度•通过增加ROS的产生主要内容促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制•刺激β细胞过度分泌胰岛素的相关因素•MOG刺激β细胞过度分泌胰岛素的可能机制防治高胰岛素血症的可能思路二氮嗪治疗减少胰岛素分泌胃旁路手术可降低胰岛素浓度治愈部分2型糖尿病和IGT患者降脂治疗降低MOG、FFA、LC-CoA浓度，减少胰岛素释放防治高胰岛素血症可能的治疗思路……最后，Dr.Corkey给年轻研究者的一些建议进一步验证和完善模型系统转化为临床研究跳出固定思维挑战现有观点勇于追求自己的想法胰岛素抵抗与其他疾患的关系胰岛素抵抗和高血压胰岛素抵抗和高血压：胰岛素抵抗状态下胰岛素水平的升高可使血压发生改变。包括肾脏水钠潴留的增加，细胞膜上Na+—H’泵活性的加强，这些作用使细胞内钠离子的浓度升高，同时细胞内钙离子的浓度亦升高并致血管平滑肌的收缩增加。这样一来就相应增加了外周血管的阻力使舒张压升高。胰岛素水平的升高同样可能作用于下丘脑的腹侧正中区域，刺激交感神经系统的活性使血压升高。这一论点已在高血压的肥胖病人中得以证实。高胰岛素血症致高血压的机制高胰岛素血症致高血压的机制胰岛素依赖性胰岛素依赖性血管扩张障碍葡萄糖摄取减少血管壁张力血管壁脂质内皮素血管平滑平滑肌腹型钠潴留增加沉积增加增加肌增生[Ca2+]I增加肥胖增加周围阻力增加血管顺应性降低血管收缩血管内膜血管壁血容量内皮功能异常增强中膜增厚张力增加增加胰岛素抵抗胰岛素分泌增加高血压周围组织葡萄糖提供减少文迪雅在非糖尿病原发高血压人群的降血压作用(文迪雅8mg/日,n=80)12