2018非酒精性脂肪性肝病防治指南

2018非酒精性脂肪性肝病防治指南概述脂肪肝病理学改变/影像学发现/临床综合征脂肪肝的病理学诊断大泡性肝脂肪变常见，慢性起病，缓慢进展小泡性肝脂肪变罕见，急性起病单纯性脂肪肝脂肪性肝炎脂肪性肝纤维化肝硬化脂肪肝的影像学诊断Loomba.Hepatology.2014.FibroScanorFibroTouchFanetal.WorldJGastroenterol2014;DigDisSci2015;LiverInt2015;ClinDigLiver2017;JDigDis2017脂肪肝的病因学分类特殊类型脂肪肝酒精性脂肪性肝病（酒精性肝病，ALD）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）混合性脂肪性肝病（酒精滥用+/-肥胖症+/-HCV感染）其他肝病合并脂肪肝HBV携带者或慢性乙型肝炎合并ALD和/或NAFLD遗传代谢性肝病合并ALD和/或NAFLDALD和/或NAFLD合并药物与中毒性肝损害NAFLD的疾病谱•非酒精性脂肪肝（NAFL）：大泡性肝脂变伴或伴不伴有轻度小叶内炎症或气球样变。肝病进展慢，发生纤维化和肝衰竭的风险低。•非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：肝脂变合并小叶内炎症和气球样变，伴或不伴肝纤维化。可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。•NASH肝硬化：近期或既往有肝脂肪变或脂肪性肝炎组织学证据但无其他损肝因素的肝硬化。•隐源性肝硬化：病因未明的肝硬化，但患者有肥胖和代谢综合征等代谢性危险因素。Cryptogeniccirrhosis隐源性肝硬化美国NAFLD的流行现状正常肝脏单纯性脂肪肝NASH±肝纤维化肝硬化NAFLD年发病率3-4%;改变生活方式使60%的NAFLD缓解25%的单纯性脂肪肝进展为NASH，后者很难自发缓解单纯性脂肪肝和NASH患者每14年和7年纤维化进展一级；至今无肝硬化逆转的报道肝细胞癌30-50%的NAFLD相关HCC没有肝硬化背景，非肝硬化NASH每年HCC发病率0.1%。•每年1-4%FanJG,KimSU,WongWS.JHepatol2017;67:862-873.亚洲NAFLD患者的自然史“非酒精性”的内涵肥胖症总体肥胖：BMI25kg/m2腹型肥胖:腰围90cm（女性80cm）代谢综合征腹型肥胖高血糖血脂紊乱高血压胰岛素抵抗亚洲国家肥胖和脂肪肝流行现状0%1%2%3%4%5%6%7%8%2000200520102014ChinaJapanKoreaIndiaIndonesiaYearFanJG,etal.JHepatol2017;67:862-873.亚洲国家肥胖症的患病率变化趋势中国脂肪肝的患病率变化趋势最新数据显示•上海、北京等地区的流行病学调查显示，普通成人B超诊断的NAFLD患病率10年期间从15%增加到31%以上•其中50~55岁男性患病率高于女性，其后女性患病率增长迅速甚至高于男性•中国NAFLD患病率变化与肥胖症、2型糖尿病、代谢综合征流行趋势相平行。•目前成人总体肥胖、腹型肥胖、2型糖尿病患病率分别为7.5%、12.3%、11.6%。全球CHB和NAFLD流行现状SchweitzerA,Lancet2015.YounossiZM,Hepatology2015.RinellaM,Hepatology2016危险因素•富含饱和脂肪和果糖的高热量膳食结构•久坐少动的生活方式•腰围增粗与胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝病的关联高于皮下脂肪增多及体重指数（BMI）增加•遗传易感基因PNPLA3I148M和TM6SF2E167K变异与NAFLD及其严重程度相关•BMI正常成人（瘦人）NAFLD患病率亦高达10%以上，瘦人NAFLD通常有近期体重和腰围增加的病史•推荐意见1：NAFLD是健康体检肝功能酶学异常的主要病因，血清ALT和GGT增高者应筛查NAFLD（A1）。•推荐意见2：肥胖症、高TG症、T2DM和MetS患者需要通过肝功能酶学和B超筛查NAFLD（A1）。•推荐意见3：鉴于不健康的生活方式在NAFLD的发病中起重要作用，疑似NAFLD患者需调查饮食及运动习惯（A1）。疾病转归•NAFLD患者起病隐匿且肝病进展缓慢，NASH患者肝纤维化平均7~10年进展一个等级。•非酒精性肝脂肪变10~20年肝硬化发生率仅为0.6%~3.0%。•NASH患者10~15年内肝硬化发生率高达15%~25%•NAFLD患者HCC发病率为0.29‰~0.66‰，高达30%~50%的HCC发生在非肝硬化的NASH患者•推荐意见4：鉴于肥胖症、高血压病、T2DM和MetS是NAFLD患者疾病进展的危险因素，需加强这类患者代谢、心血管和肝病并发症的监测（B1），合并IR和（或）腹型肥胖的瘦人NAFLD同样需要定期随访（B2）。•推荐意见5：鉴于NAFLD与T2DM互为因果，建议NAFLD患者定期检测FBG、糖化血红蛋白（HbA1c），甚至做口服糖耐量试验（OGTT），以筛查糖尿病（A1）。•推荐意见6：鉴于NAFLD患者心脑血管疾病相关病死率显著增加，建议NAFLD患者定期评估心脑血管事件的发病风险（A1）。•推荐意见7：NASH肝硬化患者应该根据相关指南进行胃食管静脉曲张和肝细胞癌的筛查（B1），目前尚无足够证据推荐对NAFLD患者筛查结直肠肿瘤（C1）。肥胖患者脂肪肝的诊断肥胖症和/或代谢综合征、2型糖尿病患者B超和CT等影像学检查发现弥漫性脂肪肝，提示NAFLD。改变生活方式减肥后，影像学脂肪肝消减轻或消退，更加支持NAFLD的诊断。并且要排除乙醇（酒精）滥用等可以导致肝脂肪变的其他病因。当然也需要排除一些药物、自免肝等可能导致脂肪肝的特定肝病因素。注：过量饮酒史（男性饮酒折合乙醇量小于30g/d，女性小于20g/d）肝脂肪变的诊断：1、病理学表现，金标准2、B超是临床应用范围最广泛的影像学诊断工具（对轻度脂肪肝诊断的敏感性低，特异性不是很高，因为弥漫性肝纤维化和早期肝硬化时也可观察到脂肪肝的典型特征）3、肝脏瞬时弹性成像平台定量诊断脂肪肝的新技术，CAP能够检出5%以上的肝脂肪变，准确区分轻度肝脂肪变与中⁃重度肝脂肪变。（CAP与B超相比容易高估肝脂肪变程度）4、（CT）和常规磁共振成像（MRI）检查诊断脂肪肝的准确性不优于B超脂肪性肝炎的诊断：1、病理学表现，金标准（肝脂肪变、肝细胞损伤、炎症坏死和纤维化程度，肝脂肪变、气球样变和肝脏炎症合并存在）2、血清ALT正常并不意味着无肝组织炎症损伤，ALT增高亦未必是NASH，但我们可以通过综合评估BMI、腰围、代谢性危险因素、并存疾病和血液生化学指标，可以综合判断是否NASH高危人群。瘦人脂肪肝的诊断主要指体重指数正常（23kg/m2），有时也包括超重（25kg/m2）的成人遗传易感：PNPLA3基因多态性改变内脏性肥胖：腰围增粗少肌性肥胖：骨骼肌质量减少，体脂含量绝对增高或体脂/体重比例增加代谢应激：近期体重和腰围增长过快继发性脂肪肝：Wilson病……瘦人脂肪肝的诊断对策病史：包括体重变化史，家族史人体成分测定仪代谢和心血管危险因素的检测胰岛素抵抗的评估胰岛素评价指数稳态模型评估是诊断无糖调节受损和糖尿病人群IR的替代方法（A1）。隐源性脂肪肝患者，HOMA-IR1提示IR，有助于NAFLD的诊断（B2）。随访时伴有HOMA-IR改善的体重下降，预示代谢危险因素和NAFLD的改善（C2）。胰岛素抵抗的诊断影像学阴性的NAFLD的诊断不明原因血清ALT、GGT持续增高半年以上影像学未发现脂肪肝肥胖？代谢紊乱？脂肪肝指数、肝脂肪指数、NAFLD指数=358Controlsn=7880%10%20%30%40%50%60%70%80%hypertensionhighTGhighTCDiabetesFLwithObesityn=274FLwithoutObesityn=84Obesityalonen=174NorFLorobesityn=614FanJG,etal.JGH2007;22:1086-91.NAFLD是肝脏肥胖、内脏肥胖、恶性肥胖Bellentani(2009)AnnHepatol一胖生百病推荐意见8：临床疑诊NAFLD和NASH时，需要排除过量饮酒、基因3型HCV感染、肝豆状核变性、自身免疫性肝炎及药物性肝损害等可以导致肝脂肪变的其他病因（A1），并判断是否并存慢性乙型肝炎等肝脏疾病（B1）。推荐意见9：慢性病毒性肝炎合并NAFLD及NAFLD合并药物性肝损害，可能会导致更为严重的肝脏损伤，需要客观评估代谢性危险因素在这类患者肝脂肪变和肝损伤中的作用（B1）。推荐意见10：病理学和（或）影像学发现的脂肪肝患者，除需检测肝功能生化指标外，还应筛查MetS相关组分，并重视适量饮酒与代谢性危险因素在脂肪肝发病中的交互作用（A1）。推荐意见11：HOMA⁃IR是评估无糖尿病人群IR的替代方法（A1），有助于体重正常且无代谢危险因素的隐源性脂肪肝患者NAFLD的诊断（B2）。推荐意见12：脂肪肝的影像学诊断首选B超检查（A1），B超还可以提供额外的诊断信息。CAP是脂肪肝定量评估的替代工具（B1）。推荐意见13：NASH的诊断需通过肝活检组织学证实，诊断依据为肝细胞脂肪变合并气球样变和小叶内炎症（A1）。建议根据SAF积分将NAFLD分为单纯性脂肪肝、早期NASH（F0、F1）、纤维化性NASH（F2、F3）及NASH肝硬化（F4）。推荐意见14：合并MetS、T2DM、血清氨基酸转移酶和（或）CK⁃18持续增高的NAFLD患者是NASH的高危人群，建议肝活检组织学检查明确诊断（A2）。推荐意见15：血液肝纤维标记物和评分系统及肝脏瞬时弹性检测可以用于排除NAFLD患者存在进展期肝纤维化（A2），并可用于随访监测肝纤维化的进展（C2）。这些无创诊断方法即使联合应用对间隔纤维化和早期肝硬化诊断的准确性也较低，建议用肝活检组织学检查证实（B2）。推荐意见16：当无创性检测方法不能判断脂肪性肝炎或肝酶异常的病因时，建议肝活检组织学检查协助诊断（B1）。在将隐源性肝硬化归因于NAFLD肝硬化时需认真排除其他原因（C2）。NAFLD的治疗目标鉴于NAFLD为代谢综合征的重要组分并且大多数患者肝组织学改变处于NAFL阶段•首要目标：减肥和改善IR，防治MetS和T2DM及其相关并发症，从而改善患者生活质量和延长存活时间。•次要目标：减少肝脏脂肪沉积并避免因“附加打击”而导致NASH和肝功能失代偿。•特殊要求：脂肪性肝纤维化患者还需阻止肝病进展，减少肝硬化、肝癌及其并发症的发生。各国NAFLD治疗指南的异同治疗方法美国20122017中国20102018意大利2010欧盟20102016亚太20072018改变生活方式是是是是是控制代谢紊乱是是是是是减肥手术否是否是是保肝抗炎抗纤维化是是否是否/是肝脏移植是是NA是NA/是非酒精性单纯性脂肪肝肥胖和代谢危险因素的管理–预防NASH，糖尿病，心血管疾病和癌症改变生活方式针对肥胖的生活方式干预为NAFLD及其并存疾病的一线治疗措施。（最终目标减少体重及腹围）临床营养师参与，节制饮食、增加运动、修正不良行为。1年内体重下降3-5%以上可使单纯性脂肪肝消退。1年内体重降低7%-10%以上并维持半年以上可使脂肪性肝炎改善伴肝酶恢复正常。体重下降10%以上并维持1年才能逆转肝纤维化生活方式干预减肥JAmDietAssoc.2007;107:1755-1767.指南建议具体措施包括：1、建议每天减少2092~4184kJ（500~1000kcal）热量；调整膳食结构，建议适量脂肪和碳水化合物的平衡膳食，限制含糖饮料、糕点和深加工精致食品，增加全谷类食物、ω⁃3脂肪酸及膳食纤维摄入；一日三餐定时适量，严格控制晚餐的热量和晚餐后进食行为。2、避免久