妊娠及哺乳期用药

妊娠期及哺乳期用药北京大学人民医院梁梅英妊娠期及哺乳期用药问题•60年代，新药反应停应用(镇静、止吐)---海豹肢畸形（肢体短小畸形）--引起人们重视药物对胎儿的危害•孕期服用过药物孕妇占70%～80%。在新生儿出生缺陷中，有2%～3%是由于药物引起；还有一半以上原因不明的出生缺陷儿，可能与药物和疾病的相互作用有关；•目前存在的问题：孕期及哺乳期患各种疾病需要药物治疗时--顾虑用药，以致病情加重--药物选择不合理，造成对胎儿及新生儿的不良影响如何把握和更好评估母体药物治疗对胎儿及新生儿的影响？妊娠期特点•胎盘：胎儿通过胎盘和母体相连，母体血液中营养物质通过胎盘输送给胎儿生长发育需要。胎儿通过胎盘把代谢产物从母体排出•多数药物可通过胎盘进入胎儿体内，也能从胎儿体内再转运回母体。药物本身的特点和母体胎儿循环中药物浓度的差别是影响药物转运速度及程度的主要因素•胎盘对母血中的药物有一定屏障和解毒作用，可不对胎儿造成影响。但当进入胎儿体内的药物浓度大、持续时间长，则会对胎儿产生伤害----器官畸形及功能障碍哺乳期特点1、药物可通过血浆一乳汁屏障进入乳汁。连续通过乳汁摄取药物,可能会对乳儿产生影响和危害；（每日约800毫升乳汁）2、影响药物进入乳汁的因素：•给药途径不同途径给药，血中药物达峰值时间不同。乳汁中药物浓度比血浆中晚30-120分钟•药物的PH值母血PH为7.35-7.45，乳汁PH为6.35-7.30，弱碱性药物易于通过，弱酸性药物不易通过•药物的溶解因素脂溶性强易于通过•血浆蛋白结合率的影响结合率高难以通过•药物分子量的大小分子量小于200易于通过母体对药物的代谢特点孕期母体对药物的吸收1.药物吸收更完全受孕激素影响，胃肠系统的张力和活动减弱。胃肠道排空时间延迟，但对小肠的吸收功能无影响。使药物在胃肠道内停留时间延长，吸收更充分。2.药物吸收时间延迟血液动力学改变，下肢血液回流迟缓，影响皮下和肌肉注射药物的吸收（需快速起作用的药物应采取静脉注射）。胎儿及新生儿对药物代谢的特点胎儿及新生儿肝脏酶系统功能不完善，葡萄糖醛酸转移酶的活性仅为成人的1%。胎儿肾脏发育不全，肾小球滤过率低，药物排泄缓慢，药物在血或组织内半衰期延长。胎儿对药物的解毒能力低，其药物排泄主要靠胎盘将药物转运回母体内。新生儿肝脏代谢、肾脏排泄功能均未完善,缺少与代谢相关的酶,对药物的敏感性较高,易产生毒性作用。影响药物对胎儿不良影响的因素1、药物的性质脂溶性药物：渗透性高，易于通过胎盘；水溶性药物渗透性低不容易通过胎盘。分子量大药物：不易通过胎盘，如肝素、胰岛素等；分子量较小的药物容易通过胎盘，如止痛药、镇静药、安眠药等。离解程度：离子化程度低的经胎盘渗透较快。与蛋白结合力：药物与蛋白结合力与通过胎盘的药量成反比。胎盘血流量：胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响2、用药时的胎龄受精后1-2周--孕卵着床前后，药物对胚胎的影响是“全”或“无”；即自然流产或无影响受精后3-8周（孕5-10周）--胚胎器官分化、发育、形成阶段，胚胎细胞最易受药物影响，发生形态上严重畸形，此期为“致畸高度敏感期”。（神经组织于受精15-25日，心脏于受精后20-40日，肢体于受精后24-46日最易受药物影响）受精后9周-足月--是胎儿各器官生长发育、功能完善阶段；主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。受精后8-14周（孕10-16周）仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）；神经系统、生殖器官和牙齿仍在继续分化（神经系统在孕晚期和新生儿期达高峰。中枢神经系统损害可表现为宫内发育迟缓、低出生体重和功能行为异常）胎儿对致畸物的反应死亡或正常45678934567812胎儿期（月）胚胎期（周）卵裂期中枢神经系统下肢下肢心脏上肢眼耳唇面部上颚牙外生殖器高敏感区主要结构异常较低敏感期功能或/和较小的结构异常3、药物的剂量及用药持续时间：药物的效应与剂量有很大关系，小量药物有时只造成暂时性损害，而剂量较大时可造成胚胎死亡。用药持续的时间延长及重复使用都会加重对胎儿的危害。4、机体对药物的反应性：药物对机体的损害与机体的遗传素质有关。同样的药物，对动物与动物，动物与人之间有不同的影响不同的人因遗传素质不同，对药物反应不尽相同。如反应停，人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比狗敏感200倍，比田鼠敏感700倍。12用药与致畸的关系畸形主要发生在---器官形成期妊娠4个月以后，药物致畸的敏感性降低，对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损；神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在。有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。2020/5/13美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。A类：在人类有对照组的研究中，证明对胎儿无危害。包括多种维生素，孕期维生素制剂，但不包括大剂量维生素制剂B类：动物实验中证明对胎仔无危害，但尚无在人类的研究；或动物实验证明有不良作用，但在人类有良好对照组的研究中未发现此作用。美国FDA关于药物在孕期的分级标准C类：尚无很好的动物试验或人类的研究，或者动物实验对胎儿有不良作用，但在人类尚缺乏可利用的资料。很多在妊娠期常用的药物属于此类D类：已有证据证明对胎儿有危害，但在孕期应权衡利弊，在利大于弊时，仍可使用。如苯妥英纳、卡马西平等。X类：已证明对胎儿的危险明显大于任何益处。如：治疗痤疮的维甲酸（维生素A衍生物），可致胎儿中枢神经系统、面部及心血管的多种畸形。维生素A大剂量口服。1、抗生素类药物青霉素类：B类，毒性小，是孕妇及哺乳期最安全的抗感染药物。氨苄西林、哌拉西林、美洛西林等头孢菌素类：B类。可通过胎盘，无致畸的报道，孕期可用头孢拉丁毒性小，进入血脑屏障少，哺乳期可用氨基糖甙类：D类或C类。药物易通过胎盘，对胎儿及新生儿第八对脑神经和肾脏都有损害，孕期及哺乳期禁用。如链霉素、庆大霉素、卡那霉素􀀁大环内脂类：多为B类，分子量较大，不易通过胎盘。孕期可用于青霉素过敏和衣原体、支原体感染者。哺乳期可用红霉素，其他慎用。妊娠及哺乳期常用药物四环素类：四环素、土霉素、强力霉素、美满霉素均属(D)。易通过胎盘和进入乳汁，为致畸药。四环素荧光物质可沉积于牙釉质及骨骼，影响胎儿及新生儿牙釉质及体格发育，导致胎儿宫内发育迟缓。药物在乳汁中浓度较高，孕期及哺乳期禁用氯霉素：可通过胎盘。通过血、乳屏障，乳汁中含量高。对骨髓有抑制作用，用于早产儿可引起“灰婴综合征”。孕期和哺乳期禁用喹诺酮类：多为C类吡哌酸、氟哌酸、环丙沙星、氧氟沙星、司帕沙星等。对骨和软骨有很强亲和力，可引起动物不可逆的关节病，或影响胎儿软骨发育，孕期及哺乳期禁用。磺胺类：多为C类，易通过胎盘，动物实验有致畸作用，人类尚无报道孕晚期应用可使新生儿血小板减少、溶血性贫血。还可竞争性抑制胆红素与白蛋白的结合，引起新生儿高胆红素血症。孕期慎用，分娩前及哺乳期禁用。洁霉素类：为B类药洁霉素、克林霉素等可通过胎盘并进入乳汁，无对胚胎不良影响的纪录，相对安全甲硝唑：过去为C类，现FDA已列为B类药。有报道1700例早孕妇女应用后并未增加畸胎率，美国疾病预防控制中心已推荐其用于孕期阴道滴虫病的治疗。替硝唑为C类药，孕期慎用。奥硝唑动物实验无致畸性，在妊娠妇女中无对照研究，慎用甲硝哩和替硝哩在乳汁中含量较多,长期应用可使新生儿血液障碍、恶心、呕吐并可致癌。哺乳期慎用。2、抗病毒类药物：病毒唑：三氮唑核苷，为X类动物实验发现致畸和杀胚胎作用，孕期禁用在体内消除很慢，停药四周尚不能自体内完全清除无环鸟苷：阿昔洛伟，为B类药。可抑制DNA的合成用于疱疹病毒感染。有报道581例孕期使用此药者畸形发生率未增加。万乃洛伟：B级更昔洛伟：C类干扰素：既往认为孕期禁用。近年相关报道认为孕期使用无名显致畸拉米夫定、齐多夫定为C级，可用于孕期AIDS的治疗。3、抗结核药：异烟肼：C类脂溶性高，分子量低、不与血浆蛋白结合，容易通过胎盘，脐血中浓度高于母血。对4900名使用异烟肼孕妇回顾性资料分析显示胎儿畸形率未增加，目前认为妊娠合并结核者可用。利福平：C类动物实验发现对怀孕大鼠及小鼠使用，胎仔可出现脊柱裂和腭裂。但有报道在204例孕期使用利福平的患者，其新生儿畸形率并未增加属孕期慎用。但乳汁中药物浓度低，哺乳期可用。乙胺丁醇：B类目前认为对人类无致畸作用，孕期患结核时首选。4、抗真菌药制霉菌素和克霉唑，均为B类药，孕期可用；咪康唑、氟康唑C类药二性霉素B治疗全身性霉菌感染，未见增加先天畸形报道酮康唑：可对动物致畸，可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。孕妇应用需衡量利弊。依曲康唑(C)缺乏在人类早期妊娠的研究,孕期慎用。大剂量氟康唑可致动物胎儿畸形，但无人类孕期致畸报道5、镇静、催眠及抗抑郁药：地西泮(D)：安定动物实验有致畸作用；人类有个例报道致腭裂及肢体畸形，但大样本研究未发现其致畸率增加。由于胎儿排泄功能较差，安定及其代谢产物在胎儿血中的浓度较母体为高，且聚集在胎儿心脏较多，可引起胎心率减慢、新生儿高胆红素血症、肌张力降低等，孕期及哺乳期应慎用（最低剂量）巴比妥类(D)：动物实验表明有致畸性；孕妇长期大量应用可出现胎儿宫内发育迟缓，新生儿药物撤退综合征，孕期慎用药哌替啶B/D对呼吸抑制作用轻氯丙嗪（C):对胎儿无影响。可与哌替啶合用抗抑郁药：多为C\D类药早孕期用药可能致畸，另可引起体位性低血压，减少子宫的血流灌注。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂B\C类药不增加先天畸形的发生率。为孕期抑郁症患者的首选药物抗精神病药：氯丙嗪(C)不增加先天畸形的发生率分娩过程中应用，应注意对新生儿呼吸产生抑制作用及对新生儿肌张力的影响抗抑郁及抗精神病药是否对乳儿产生影响尚不明，不宜应用6、解热镇痛药：阿司匹林：C\D级可通过胎盘及排泌入乳汁–高剂量可能与增高产期死亡率、宫内生长迟缓和致畸等有关(D)–孕晚期应用影响孕妇凝血功能并可致羊水过少、胎儿动脉导管过早关闭现多认为孕期小剂量应用是安全的(C)。哺乳期应谨慎使用扑热息痛：B类不增加胎儿先天畸形发生率，无阿司匹林副作用，相对安全消炎痛、布洛芬：此2种药物不致畸，但可引起胎儿动脉导管收缩致胎儿肺动脉高压及羊水过少，消炎痛还可引起胎儿脑室内出血，肺支气管发育不良及坏死性小肠结肠炎。孕早中期为B级，孕晚期为D级。哺乳期可用麻醉性止痛药：吗啡及杜冷丁：FDA分为C级，长期大量使用时为D级不增加致畸率，但能迅速透过胎盘屏障使胎儿成瘾，产时应用可对新生儿呼吸有抑制作用，应在用药4小时后结束分娩。7、降压药：硫酸镁：安全，对胎儿无致畸作用。分娩前大量应用，可致新生儿肌张力低下，嗜睡及呼吸抑制。硝苯地平（心痛定）：C类药。动物实验有致畸作用，人类无报道，孕早期慎用。本品不降低子宫胎盘的血流灌注。舌下含化可引起母亲严重低血压和胎儿抑制。拉贝洛尔：C类药。在人类中无致畸报道。口服不减少子宫胎盘血流灌注孕期应用较多，但静脉注射可致胎盘血流减少。酚妥拉明：为C类药。孕期可用，尤其适用于妊高征合并左心衰竭者硝普钠：C类药。可通过胎盘，用量过大可引起胎儿氢化物中毒及颅内压增高，还可影响胎盘血流量而危及胎儿。血管紧张素转换酶抑制剂：为高度可疑致畸药。可引起胎儿肾脏畸形，肾毒性及新生儿无尿，孕期禁用。利血平：可通过胎盘，产前应用可致新生儿肌张力降低及鼻塞，产前不宜应用心得安：孕期长期应用可引起胎儿宫内发育迟缓、新生儿呼吸抑制、心动过缓和低血糖，应慎用。甲基多巴：B类药：未发现对胎儿有严重不良影响。8、利尿药：呋塞米（速尿）：C级，无致畸报道可使母血流量减少，影响胎盘灌注，长期应用可致胎儿宫内发育迟缓或电解质紊乱。氢氯噻嗪：C类药。无致畸报道长期应用可致电解质紊乱。近分娩用可致新生儿黄疸、血小板减少、溶血性贫血甘露醇C类药短期用对母儿无明显影