从动脉粥样硬化形成机制看调脂治疗策略-丛洪良

从动脉粥样硬化形成机制结合新指南看调脂治疗策略天津市胸科医院天津市心血管病研究所丛洪良内容2临床调脂治疗的瓶颈和新的胆固醇治疗指南解读1动脉粥样硬化形成机制3降低LDL-C与降低心血管事件的关系正常动脉内膜结构中型肌弹力动脉Nature.2000.407,233-241Braunwald'sHeartDiseaseATextbookofCardiovascularMedicineNINTHEDITIONLDL-C是导致动脉粥样硬化形成的始动因素氧化的LDL作用NativeLDLox-LDL结合慢结合快LDL-RSR-A表达减少功能下调表达增加功能上调巨噬细胞DanielS,etal.NatureMedicine.2002Nov;8(11):1211-7巨噬细胞的保护性吞噬作用脂蛋白颗粒直径75nm（LDL20-30）脂蛋白颗粒浓度(LDL50-80mg/dL）内皮下基质的特性（蛋白多糖）内皮屏障完整性暴露时间影响脂蛋白内皮下沉积的因素ArteriosclerThrombVascBiol.2004;24:2162-2167ArteriosclerThrombVascBiol.1995May;15(5):551–561.LDL-C在动脉粥样硬化形成机制中的作用LDL-C是动脉粥样硬化形成的始动因素影响LDL-C内皮下沉积的因素:脂蛋白颗粒大小,脂蛋白颗粒浓度,暴露内皮下基质的特性以及内皮屏障完整性LDL-C的沉积导致内皮功能损伤以及炎性标志物表达增加2013IAS血脂管理建议——LDL是动脉粥样硬化形成和发展所必需的内容2临床调脂治疗的瓶颈和新的胆固醇治疗指南解读1动脉粥样硬化形成机制形成机制3降低LDL-C与降低心血管事件的关系Lancet2012：5岁男孩AMILancet2012;379:1330MendelianRandomization（孟德尔随机研究）符合条件的入选人群与LDL-C相关的SNP随机分配等位基因LDL-C的平均差异CHD结果:心血管死亡,MI,冠心病血运重建长期随访在孕育阶段的随机分配应该是可促成已知和未知混杂因素的平均分配遗传较低LDL的基因类似于在出生时即随机接受降LDL治疗，遗传其它等位基因者类似于随机接受常规治疗。JAmCollCardiol2012;60:2631–9调整为降低每单位LDL-C降低LDL-CORCHD(95%CI)RRR(95%CI)1.0mmol/L(38.7mg/dl)0.46(0.41-0.52)54%(48-59)0.5mmol/L(19.3mg/dl)0.68(0.64-0.71)32%(29-36)0.25mmol/L(9.7mg/dl)0.82(0.80-0.85)18%(15-20)0.125mmol/L(4.8mg/dl)0.91(0.90-0.92)9%(8-10)Mega-mRCTN=312.321（多种SNPs的非重叠数据）0.40.50.60.70.80.91.0*SNPsprioritizedforinclusioninmega-mRCTbyinversevarianceofsummaryORadjustedperunitlowerLDL-C*Objective:MorepreciselyquantitytheeffectoflifelongexposuretoeachunitlowerLDL-ConriskofCHDJAmCollCardiol2012;60:2631–9Proportionalreductionineventrate(SE)50%40%30%20%10%0%-10%0.51.01.52.0ReductioninLDLcholesterol(mmol/L)21%MajorVascularEventsCTT：LDL-C降低与主要血管事件LDL-C每降低1mmol/l，MVE风险降低20%Lancet2005；366：1267-78调整为降低每单位LDL-C降低LDL-CORCHD(95%CI)RRR(95%CI)1.0mmol/L(38.7mg/dl)mRCT0.46(0.41-0.52)54%(48-59)StatinMA0.76(0.74-0.78)24%(22-26)0.5mmol/L(19.3mg/dl)mRCT0.68(0.64-0.71)32%(29-36)StatinMA0.87(0.86-0.88)13%(1-14)0.25mmol/L(9.7mg/dl)mRCT0.82(0.80-0.85)18%(15-20)StatinMA0.93(0.92-0.94)7%(6-8)0.125mmol/L(4.8mg/dl)mRCT0.91(0.90-0.92)9%(8-10)StatinMA0.97(0.96-0.97)3%(3-4)他汀的获益并未超越LDL-C降低带来的获益p=8.43×10-19*开始他汀随机化治疗的平均年龄:63years0.40.50.60.70.80.91.0JAmCollCardiol2012;60:2631–9NEnglJMed.2005Apr7;352(14):1425-35AmJCardiol.2007Sep1;100(5):747-52TNT研究:心血管获益来自于LDL-C的降低TNT研究事后分析显示心血管事件的获益来自于LDL-C的降低，而不是应用的药物剂量。LDL-C降低与抗炎作用：LDL-C降低与CRP降低呈线性关系JAmCollCardiol2007;49:2003–9StatinOnlyStatin+EzeEzeOnlyNiacinFibrateFishOilDiet共纳入23个对照研究，包括57个干预组的Meta分析共6项研究被纳入，总人数为213人两组的FMD改变并无差别（FMD平均差别为0.22%，P=0.68）两组之间的LDL-C下降和CRP之间没有差别结论：根据现有的证据，小剂量他汀和依折麦布的联合和大剂量他汀对于内皮功能的影响是类似的。JCARDIOVASCPHARMACOLTHERpublishedonline18June2012LDL-C降低与内皮功能：大剂量他汀vs他汀联合依折麦布对于内皮功能的影响的荟萃旨在评估LDL-C降低与5年非致死性MI以及CHD死亡的相对风险减少之间的关系。共纳入5个生活方式改变研究、3个胆汁酸螯合剂研究、1个手术研究、10个他汀研究，共计81,859例样本。生活方式改变、胆汁酸螯合剂、手术以及他汀的研究（虚线），实线为斜率=1。每个研究相应的风险减少以及95%可信限在图中标示为阴影。RobinsonJGetal.JAmCollCardiol.2005;46(10):1855–1862.非致死性MI和CHD相对风险的减少,%–20100806040200LDL-C降低,%253015354020LondonOsloMRCLosAngelesUpjohnLRCNHLBIPOSCH4SbWOSCOPSbCAREbLIPIDbAF/TexCapsbHPSbALERTbPROSPERbASCOT-LLAbCARDSb降低LDL-C幅度相同降低心血管风险相似启示CONCLUSION：ThepleiotropiceffectsofstatinsdonotseemtocontributeanadditionalcardiovascularriskreductionbenefitbeyondthatexpectedfromthedegreeofLDL-CloweringobservedinothertrialsthatprimarilyloweredLDL-C.--RobinsonJG,etal.结论：与其他降LDL-C的研究相比，所谓的他汀多效性并没有带来超越LDL-C降幅以外的心血管危险的降低。RobinsonJGetal.JAmCollCardiol.2005;46(10):1855–1862.内容2临床调脂治疗的瓶颈和新的胆固醇治疗指南解读1动脉粥样硬化形成机制3降低LDL-C与降低心血管事件的关系中国人群胆固醇水平呈上升趋势a.CirculationpublishedonlineApril9,2012.b.EuropeanHeartJournal(2012)33,213–220.a中国2002年居民营养与健康状况调查，n=49252b2007-2008年中国国家糖尿病和代谢紊乱研究，n=46239(年龄≥20岁)ab第二次中国临床血脂控制状况调查：总达标率仅为34%，高危/极高危患者达标率更低中华心血管病杂志2007;35:420-7.查阅2004-2006年开始服调脂药物，且同一药物同一剂量维持≥2个月的2237名患者病例资料，根据美国2004年NCEPATPⅢ指南的目标值（达标目标值：极高危LDL-C70mg/dl；高危LDL-C100md/dl；中高危LDL-C130md/d（可选目标100md/dl）；中危LDL-C130md/dl；低危LDL-C160md/dl）计算血脂控制达标率中国CHD患者LDL-C达标状态3.062.042.891.4800.511.522.533.5BLWithStatinsTxLDL-C(mmol/L)HighRiskVeryHighRisk36.242.210.90510152025303540451Percentage(%)BydifferentgoalsHighRiskVeryHighRisk1VeryHighRisk2基线及他汀治疗6.4–26.5个月后LDL-C水平LDL-C达标率（%）:HighRisk2.6mmol/L;VeryHighRisk12.6mmol/L;VeryHighRisk21.82mmol/LN=1,171N=3,607N=1,171N=3,607N=3,607中国胆固醇教育计划（CCEP）：52个中心，6个城市，共纳入4778例门诊CHD患者，调查其血脂水平、他汀治疗率及LDL-C达标率。CircJ2008;72:2040-2045100mg/dl70mg/dl2011ESC/EAS血脂异常管理指南确诊心血管疾病陈旧性心梗急性冠脉综合症(ACS)冠脉血运重建(PCI或CABG)缺血性卒中外周动脉疾病(PAD)2型糖尿病或1型糖尿病靶器官损伤的患者中重度慢性肾脏疾病（GFR60mL/min/1.73m3）10年心血管风险SCORE评分≥10%LDL-C目标值70mg/dL和/或降幅≥50%EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818.对于以下极高危患者前瞻性研究结果显示：LDL-C降至70mg/dL以下，极高危患者无事件生存比例增加ExpertOpin.Pharmacother.2011;12(10):1481-1489.无心血管事件率随访时间（年）极高危患者LDL-C降至70mg/dL(18mmol/L)无心血管事件生存的Kaplan-Meier分析，n=809LDL-C70mg/dLLDL-C70mg/dLP0.0011.00.80.60.40.20.00.01.02.03.04.0只有少数大剂量他汀单药治疗能达到LDL-C≥50%的降幅WengTC,etal.JClinPharmTher2010;35:139-151.阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀匹伐他汀他汀类药物的系统性回顾和荟萃分析**本研究系统的回顾了多种他汀类药物的有效性和安全性，包括75项头对头项研究，其中62项研究比较了两种不同的他汀类，4项研究比较了3种不同的他汀类，6项研究比较了4种他汀类，另有3项研究同时比较了5种他汀类。注：横坐标的字母分别是各种他汀类药物名称的缩写，数字代表给药剂量（mg）他汀“6原则”的存在决定难以通过提高剂量使降脂达标KnoppRH.NEnglJMed.