PD药物治疗策略(2月28日)

PD药物治疗策略北京天坛医院神经内科冯涛CurrentMedicationsforParkinson’sDisease多巴胺受体激动剂早期、较年轻PD患者首选的单药治疗选择。复方多巴疗效减退或者出现运动并发症的联合药物治疗选择之一。目前常用多巴胺受体激动剂的优势之一是其半衰期长，对多巴胺受体的刺激优于复方多巴的“脉冲样刺激”，而是接近生理状态的持续性多巴胺能刺激（CDS）多巴胺受体激动剂作用机制多巴胺受体激动剂可能具有神经保护作用多巴胺受体激动剂与复方多巴对早期PD疗效比较大约50％的PD患者在3年内可以采用多巴胺受体激动剂单药治疗达到满意的疗效。大约30％以上的PD患者维持多巴胺受体激动剂单药治疗5年以上。DR激动剂:麦角类衍生物溴隐亭(bromocriptin):具有DR2激动作用,微弱DR1拮抗作用,轻度DR3激动作用,血浆半衰期为3h。剂量7.5～15mgPd。协良行、硫丙麦角林(pergolide):对DR1与DR2均有激动作用。半衰期长,可达30h。剂量0.375～1.5mg/d,最大不超过2mg/d。麦角乙脲(lisuride)：为DR2激动剂,半衰期2.2h。该药可供静脉输注或皮下泵入,主要用于“开－关”现象患者。Cabergoline：为长效DR2激动剂。半衰期为70h。剂量为2～10mgDR激动剂:非麦角类衍生物罗匹尼罗(Ropinirole)：为DR2激动剂,对DR3也有作用,对DR1无作用。半衰期6h。有效剂量6mg/d。普拉克索(Pramipexole):为DR2激动剂,对DR3、DR4也有作用。半衰期8～12h。平均剂量1.5～4.5mg/d。泰舒达缓释片(TrastalSR):对DR2与DR3均有激动作用,对DR1也有作用。临床治疗改善PD:肌张力增高为31%,震颤为41%,运动障碍为48%。与左旋多巴合用可增加疗效,减少服药次数,延迟并发症和增加耐受性。剂量为150～250mg/d。多巴胺受体激动剂局限性剂量需滴定法增加Dosage初始副作用包括恶心和眩晕精神方面副作用（幻觉和错觉）增加Mentalsideeffects日间困倦下肢水肿强迫症优势直接激动多巴胺受体不依赖多巴胺能末梢神经功能减少发生异动症的风险不受食物中蛋白质的影延迟运动并发症DR激动剂应从小剂量开始,逐渐增加至适当剂量,既能控制症状又不出现副作用如体位性低血压、精神症状、水肿、红斑。需注意日间困倦的风险早期小剂量药物滴定可避免头痛、恶心等常见不良反应。金刚烷胺金刚烷胺为抗病毒药物,1969年开始用于治疗PD,认为有效作用仅维持0.5～1年,经临床观察可维持长期疗效。长期服药可出现下肢网状青斑与踝部水肿。20世纪90年代后期发现其对运动障碍有效。机制：可促进DA神经末梢的释放,阻滞DA再摄取,并有抗乙酰胆碱能作用,同时也是一种NMDA拮抗剂,具有神经保护作用。不良反应：体位性低血压(1%-5%),精神症状,恶心,网状青斑。肝功能不全的患者可以不调整剂量。对于心功能衰竭、外周水肿和体位性低血压的患者需较少剂量。出现精神症状建议停药。B型单胺氧化酶抑制剂(MAO－BI)B型单胺氧化酶抑制剂(MAO－BI)司来吉兰(selegiline)是选择性MAO-BI抑制DA再摄取,抑制突触前膜的DR。促进DA的释放和加速DA的合成,增加脑内DA含量,有效治疗PD,阻止氧自由基生成,加速自由基的清除.具有神经元保护作用改善左旋多巴替代治疗后产生的症状波动、剂末现象与开-关现象,增加和延长左旋多巴的疗效减少左旋多巴用量和副作用。一般剂量为2.5mg,bid或5－l0mg,qd。不宜傍晚用药,以免引起失眠。COMT抑制剂COMT:抑制剂显著”关”期，L-dopa剂量（theL-dopaAUCbyabout50%withoutCmaxorTmax）.COMT适合用于作为左旋多巴/卡比多巴的辅助药物治疗出现剂末效应可产生“持续性多巴胺能刺激”Levodopa代谢DDC=dopadecarboxylase;COMT=catechol-O-methyltransferase;3-OMD=3-O-methyldopa;BBB=blood-brainbarrier;MAO-B=monoamineoxidase-B;DOPAC=3,4-dihydroxyphenylaceticacid;HVA=homovanillicacid;3-MT=3-methoxytyramine.carbidiopaentacaponeandtolcapone--BloodBrainA4-week,double-blind,crossoverstudy(n=23).UPDRS=UnifiedParkinson’sDiseaseRatingScale.AdaptedwithpermissionfromRuottinenHMetal.JNeurolNeurosurgPsychiatry.1996;60:36-40.©BMJPublishingGroup.COMT抑制剂延长左旋多巴疗效AUC35%tmaxCmaxMeanLevodopaConcentration(ng/mL)01234050010001500200025003000Time(h)BaselinePlaceboEntacaponePlasmaLevodopaMeanMotorScores60555045403530012345Time(h)UPDRSMotorScoresL-dopaWithCOMTInhibitionL-dopaaloneCOMT抑制剂分类托卡朋恩他卡朋作用位点中枢和外周外周剂量100mgbid-tid200mgwitheachdoseL-dopa/carbidopa其他肝毒性最大剂量:1600mg/day恩他卡朋药物动力学:口服生物利用度35%,主要在肝代谢。不良反应:异动、恶心、尿液变色、腹痛、腹泻(典型的在开始治疗后4－12周）。可能levodopa剂量(10-30%)。注意与口服离子制剂隔2h以上。抗胆碱能药物对服用金刚烷胺或复方多巴后震颤控制不佳者可加用抗胆碱能药物安坦(artane)。可以治疗患者流涎,每日1～2mg,bid。主要副作用有口干、视物模糊、便秘、排尿障碍,可有幻觉。有青光眼及前列腺肥大者忌用。因该药可影响记忆力,老年患者要慎用。PD药物选择顺序PD运动波动和异动的治疗恩他卡朋和雷沙吉兰可以减少关期（A类证据）。培高立特、普拉克索、罗匹尼罗和托卡朋可减少关期（B类证据）。阿扑吗啡、卡麦角林、司来吉兰可减少关期（C类证据）。现有研究未证实这些药物在减少关期方面的优劣（B类证据）。不建议用卡比多巴/左旋多巴缓释剂、溴隐停缓释剂减少关期（C类证据）。金刚烷胺可减少异动（C类证据）STN-DBS可改善运动症状，减少关期、异动以及药物剂量（C类证据）术前的左旋多巴反应性可以预测STN-DBS的疗效（B类证据）左旋多巴诱导的运动障碍左旋多巴开始治疗帕金森病,效果十分显著。大约1/3患者在服用美多芭后5年出现并发症。神经系统副作用有症状波动与运动障碍。左旋多巴治疗的常见问题研究运动并发症的发生率研究年限（年）评价方法Helyetal199441％开关现象55％异动症5ModifiedColumbia评分异动症评分、医生评级Montastrucetal199440％开关现象56％异动症5Columbia评分UPDRSDupontetal199659%症状波动41％异动症5UPDRS4部分ParkinsonStudyGroup199650％开关现象30％异动症2医生评价UPDRS4部分Kolleretal199920％开关现象20％异动症5病人日记医生问卷调查Rascoletal200045％异动症5UPDRS，异动症评分ParkinsonStudyGroup200030％异动症2医生判断C.WarrenOlanowwtalAnalgorithm(decisiontree)forthemanagementofParkinson’sdiseases2001:TreatmentGuideline2001Neurology56(suppl.5):S1-88PD运动并发症的分类运动波动：疗效减退(weakingoff)剂末恶化(endofdosedeterioration)开-关现象(on-offphenomenon)冻结现象(freezingphenomenon)运动障碍包括:剂峰运动障碍(peakdosedyskinesia)双相运动障碍(biphasicdyskinesia)肌张力障碍(dystonia)左旋多巴诱发的运动障碍机制药物浓度症状波动多与LD给药时间选择关系密切,并与药物的血浆浓度明显相关,更与中枢效应部位的药物浓度直接相关。剂末恶化,在LD给药间隔期末出现运动性降低,这与血浆药物浓度的降低同步。开关现象代表无法预知的突然发生、突然终止的症状恶化,虽与血药浓度无明显相关性,但可能与中枢效应部位药物浓度的迅速涨落有关。运动的波动既可来自中枢(脑)的影响,也可来自外周(胃)的影响,而中枢的影响起了最重要的作用。外周药代动力学因素对运动波动的影响是由于:延迟胃的排空,导致左旋多巴在小肠的吸收减少;食物中的蛋白与左旋多巴相互竞争,使左旋多巴吸收到血中的量减少。黑质细胞神经末梢多巴胺的储存能力下降中枢的药代动力学机制包括左旋多巴脉冲释放作用与纹状体内的多巴胺受体的减少,并且由于进行性的黑质纹状体神经原的丢失,使多巴胺储存功能遭受破坏,因而脑对多巴胺能活性下降缺乏代偿能力。这就使得当左旋多巴的血浓度下降时,临床症状加重。PET研究：与症状稳定者相比,症状波动者的纹状体对18-氟多巴及其代谢产物摄取显著减少,这意味着突触前膜黑质细胞神经末梢多巴胺的储存能力下降(重摄取位点减少)。多巴胺受体随着PD发展,基底节多巴胺不断耗竭,纹状体突触后多巴胺受体出现超敏、受体数目增加的代偿性上调效应。长期LD替代疗法,Ｄ2受体下降至正常水平,突触前Ｄ2受体减少50%,随着多巴胺神经元的变性,突触前、后受体数目与亲和力降低。多巴胺受体通过PET检测DR浓度,在发生运动障碍与未发生运动障碍的两组患者中，在壳核或尾状核的D1或D2受体的结合作用上并无区别,说明运动障碍并非由于多巴胺受体的原发性紊乱。可能与纹状体苍白球回路中DR2调节的间接通路激活作用增加有关。NMDA受体敏感性上调PD患者纹状体的ｒ-氨基丁酸浓度上升,上升水平与多巴胺减少水平之间存在显著负相关。在壳核,特别是在多巴胺丧失最严重的尾核亚区,ｒ-氨基丁酸水平上升显著,而在多巴胺减少较少的尾核神经元,ｒ-氨基丁酸稍稍上升(26%)。帕金森病大鼠纹状体Ｎ-甲基-Ｄ-天冬氨酸受体与其受体拮抗剂MK801的结合亲和力增加了35%,符合NMDA受体敏感性上调的假说。神经电生理变化LID在形式上和时间上是多样的。在肌电图上LID表现为拮抗肌中神经元的同步或不同步放电的不规则爆发。LID是由于多巴胺受体受到搏动性的刺激,引起下游的神经元中基因和蛋白质调节障碍,导致神经元放电形式的改变。这种异常可能来自基底核回路中的改变,并且可能包括其平均放电速率的变化,或者是细胞-细胞交通形式的调制的改变。左旋多巴诱导运动障碍对策疗效不理想剂末效应剂末效应：服药后2～4h后,左旋多巴的疗效下降,帕金森病的症状复出。典型的运动波动现象,具有规律性和可预测性。左旋多巴的疗效持续越短,剂末反应的运动波动的症状就越严重。这直接与左旋多巴血浓度的下降有关。剂末效应剂末效应对策药物失效反应药物失效反应是指某次剂量的左旋多巴不能起效。剂量的失效反应常常发生在午后,可能与药物的吸收不良或胃排空差有关。方法:改片剂为溶液。在服药之前,先将左旋多巴溶解在水中后服用,避免蛋白食物,使用促进胃排空的吗丁啉或用