先天性骨髓衰竭综合征

先天性骨髓衰竭综合征什么是先天性骨髓衰竭综合征？•是一组少见的遗传性异质性疾病，以骨髓造血衰竭、先天畸形及易患肿瘤为主要特点。•先天性≠家族性•先天性≠儿童发病•骨髓衰竭≠全血细胞减少•不同类型骨髓衰竭性疾病治疗原则不同常见种类•范可尼贫血（Fanconianemia）•先天性角化不良（Dyskeratosiscongenita）•舒-戴二氏综合征（Shwachman-Diamondsyndrome）•先天性纯红细胞再生障碍性贫血（Diamond-Blackfananemia）•先天性无巨核细胞血小板减少症（Congenitalamegakaryocyticthrombocytopenia）•重度先天性中性粒细胞缺乏症（Severecongenitalneutropenia）范科尼贫血（FanconiAnemia，FA）•最常见，发病率为1-5/106•DNA损伤修复障碍•细胞存在自发染色体断裂•对DNA交联剂，如二环氧丁烷(DEB)、丝裂霉素(MMC)高度敏感•现至少13种基因(FA-A，FA-B，FA-C，FA-D1，FA-D2．FA-E，FA-F，FA-G，FA-l，FA-j，FA-L。FA-M，FA-N)的缺失或突变能够导致FA表型。•常染色体隐性遗传•X染色体性联遗传(FANCB亚型)。临床表现•复杂多样•先天畸形•骨髓造血衰竭•肿瘤易感性先天畸形•生长迟缓、皮肤色素沉着(咖啡牛奶斑)•小头畸形、小眼畸形•骨发育异常•拇指缺如、多指、第一掌骨发育不全、尺骨畸形、脊柱侧凸等•马蹄肾•生殖器畸形•十二指肠闭锁•先天性心脏病•神经系统异常约三分之一的患者无明显躯体畸形骨髓造血衰竭•多数患者出生时检查血常规正常•5～10岁(中位年龄7岁)时出现进行性骨髓造血衰竭•多进展为重度全血细胞减少易患肿瘤•易进展为MDS/AML（中位发生AML的时间为14岁）•部分以MDS/AML起病•易患实体瘤（中位发生时间为26岁）•头颈部鳞状细胞癌•妇科鳞状细胞癌•食道癌•肝脏肿瘤•脑肿瘤•皮肤肿瘤•肾脏肿瘤诊断依据•临床特征•身体畸形•实验室检查•染色体断裂试验•彗星试验•流式细胞仪检测细胞周期•免疫印迹法检测FANCD2-L•基因突变分析治疗原则•羟甲烯龙2-5mg/kg.d，•早期患者，75％患者对雄激素有反应•起效慢(2～12个月)•治疗反应不完全。•与强的松2mg/kg.d联合使用能够降低肝脏毒性•EPO、G-CSF、GM—CSF、IL一3等造血细胞生长因子对部分患者可有一过性疗效•造血干细胞移植是目前唯一能彻底治愈疗法预后•平均生存时间为23年左右•50岁时累计发生率•骨髓造血衰竭90％•血液系统恶性肿瘤40％•非血液恶性肿瘤35%•移植后要定期监测•移植后8～9年为继发肿瘤的高峰时期•移植后20年发生实体瘤的风险为42％先天性角化不良•发病率约为1/106•端粒维持缺陷•发病相关基因有四个•X连锁遗传的DKCl基因(定位于Xq28)•常染色体显性遗传的TERC•常染色体显性遗传的TERT•常染色体隐性遗传的NOPl0临床表现•复杂多样•外胚层发育不良为主征的典型的三联征•趾指甲角化不良、皮肤色素沉着、口腔黏膜白斑•出生时正常•2-3岁时在皮肤暴露部位出现网状异色病样改变•5-13岁出现甲营养不良或脱落，有时伴化脓性甲沟炎•白斑可出现在任何黏膜部位•最常累及口腔黏膜、食管、尿道和泪管•导致口腔黏膜白斑、吞咽与排尿困难或泪溢临床表现•骨髓造血衰竭多发生在20岁左右•40岁时94％患者出现骨髓造血衰竭•易出现肺部并发症(肺纤维化)•肝纤维化、股骨头缺血性坏死、智力障碍•约10％患者进展为MDS/ALL•实体瘤主要是头颈部鳞状细胞癌（60%）、肛门及结肠癌（15%）和皮肤癌诊断依据•临床特征•辅助检查•通过流式细胞仪和荧光原位杂交的方法检测外周血白细胞端粒长度•基因检测•组织病理检查对本病诊断无意义，但有助于除外皮肤黏膜肿瘤治疗原则•早期50％～70％患者对雄激素治疗有反应•G-CSF和EPO有一过性治疗反应•造血干细胞移植是唯一能彻底治愈的疗法•移植预处理方案要避免损伤肺脏的药物预后•中位发生肿瘤的年龄为28岁•50岁时肿瘤发生率为35％•主要死亡原因•骨髓衰竭/免疫缺陷(60％～70％)•肺部并发症(10％～15％)•恶性肿瘤(5％～10％)舒-戴二氏综合征•核糖体合成缺陷的疾病•造血干细胞缺陷•基质细胞缺陷•细胞凋亡增加•端粒缩短加速•突变基因•SBDS（7q11），•90％以上的患者存在本基因突变临床表现•胰腺外分泌功能不全•血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶减少。•婴儿期出现消化道吸收不良及脂肪泻、营养不良，随着年龄增长逐渐减轻•中性粒细胞减少•反复细菌、真菌等感染•躯体畸形•约半数患者有骨干骺端软骨发育不良、肋骨胸骨发育异常•身材矮小、腹部膨隆，鱼鳞样皮疹、毛发稀少、肝肿大，牙齿发育不良、皮肤色素沉着等•学习困难血液系统异常•中性粒细胞减少，最常见（88％～100％）•其中1/3慢性、2/3间断性•全血细胞减少，约20％(10％～65％)•高风险进展为MDS/AML•AML发生年龄1～43岁•骨髓细胞遗传学异常•至今未发现非血液系统肿瘤诊断依据•胰腺外分泌功能不全•血清胰蛋白酶原、脂肪酶和淀粉酶减少•粪便中脂肪含量异常增多•MRI或CT可见胰腺被脂肪组织侵犯•中性粒细胞减少•骨髓造血衰竭等临床表现•SBDS基因突变分析治疗原则•胰腺功能不全•口服补充胰酶，低脂饮食，服用脂溶性维生素•中性粒细胞缺乏反复感染者•G-CSF可提高中性粒细胞计数•贫血或血小板减少•雄激素偶可有作用•唯一的治疗方法是造血干细胞移植•注意避免心脏毒性预后•中位生存时间为35年•中位发生肿瘤的年龄为18岁（2-43岁）•50岁时肿瘤发生率为71％•所有患者应监测血常规、骨髓穿刺，评价骨髓增生情况及有无染色体异常先天性纯红细胞再生障碍性贫血•核糖体合成障碍性疾病•原癌基因cmyc激活等•常染色体显性遗传临床表现•血液系统异常•主要累及红系细胞•出生时即有贫血35％•先天畸形较轻•颅面畸形、桡骨异常、心脏及肾脏结构异常等•肿瘤发生率相对较低•血液肿瘤或实体瘤（1.9%）•骨肉瘤最为常见诊断依据治疗原则•首选皮质类固醇激素•推荐泼尼松每天2mg/kg。•缓慢减量至最小维持剂量•浓缩红细胞输注治疗•应去铁治疗•重组IL一3对部分患者可能有效•造血干细胞移植•HLA相合同胞供者移植明显好于无关供者移植•5年生存率分别为(72.7±10.7)％和(19.1士11.9)%预后•25％患者可出现自发缓解•中位生存时间为39年•75%的患者对皮质类固醇激素治疗有反应•仅少数患者可获持续性缓解•超过80%的激素有效患者成为皮质类固醇激素依赖者•HLA相合同胞供者移植5年生存率可达70%以上重型先天性中性粒细胞缺乏症•少见病•常染色体显性遗传的ELA2(60％-80%)，GFI1(2%)•常染色体隐性遗传的HAX1•X连锁性联遗传的WAS•临床表现•婴儿期起中性粒细胞绝对值低于0.5×109/L•频繁的严重感染•无特征性的先天畸形•有发生白血病的风险•无继发实体瘤和再障的报道诊断依据•临床表现•1个月内至少3次中性粒细胞严重减少•排除循环性的中性粒细胞减少、免疫性中性粒细胞减少和脾功能亢进•骨髓检查显示早幼粒细胞发育停滞•排除早期MDS和白血病•基因检测治疗原则•一线治疗为G-CSF•5-10ug/kg·d或隔天一次•90％患者有效•对G-CSF治疗无效或转变为MDS/AML的患者•造血干细胞移植是主要治疗方法•20岁后白血病累计发生率为25％以上先天性无巨核细胞血小板减少症•极为少见•常染色体隐性遗传•c-mpl基因突变•临床表现•婴儿血小板减少性紫癜•通常无先天性躯体畸形•相关检测•骨髓巨核细胞减少或缺如•血清TPO水平升高•50％患者5岁前进展为全血细胞减少，也有进展为AML/MDS小结•临床工作中需要认真区分先天性及获得性骨髓衰竭性疾病•典型的IBMFS患者有特征性的临床表现及实验室检查•临床医师需要仔细询问病史和进行体格检查•注意询问死胎及相关家族史•条件允许时需行基因检测病例•患儿，男，12岁•乏力、间断鼻衄1年•病初血常规•WBC2.39×109/L，Hgb69g/L，Plt10×109/L。•经骨髓穿刺、活检等相关检查诊断为再生障碍性贫血•给予环孢素、抗胸腺细胞球蛋白治疗，症状未缓解•既往史：存在隐性脊柱裂。平素易患各类感染•家族史：父母非近亲结婚，否认死胎史，否认肿瘤、同类患者家族史。体格检查•查体：发育正常，贫血貌，皮肤色素沉着明显，浅表淋巴结未触及，可见鸡胸、肋缘外翻，肝脏不大，脾脏肋缘下可及，脊柱侧弯，四肢无畸形，附件附件附件