MHC

第六章主要组织相容性复合物Thelawsoftransplantation能识别并接受某一同源组织，识别并排斥外来组织的蛋白分子称为组织相容性抗原，机体内与排斥反应有关的抗原系统多达20种以上。在众多的组织相容性抗原中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原，称为主要组织相容性抗原，其编码基因称为主要组织相容性复合物(MajorHistocompatibilityComplex,MHC)。第一节主要组织相容性抗原的结构与功能MHCI类分子表达于所有有核细胞表面。MHCII类分子仅表达于部分细胞表面，如抗原递呈细胞、B细胞、活化的T细胞及部分内皮细胞等。两类MHC分子结构不同，其抗原递呈功能也明显不同，表现为抗原的选择性和所递呈的细胞的选择性差异以及免疫应答效应的差异。一、HLA-I类分子1.链（重链）（1）胞外区1、2功能区—抗原结合部位；3功能区—CD8分子结合部位；（2）胞内区（3）跨膜区2.2-微球蛋白（2m）由15号染色体基因编码。二、HLA-II类分子HLA-II类分子基本结构是由α链和β链组成的异二聚体。肽结合区——α1和β1与抗原肽结合，被TCR识别，外侧为超抗原结合位点。Ig样区——β2与T细胞表达的CD4分子相互作用。跨膜区——固着于细胞膜上胞内区——信号传递与HLA-I类分子不同，II类分子的肽结合区两端呈开放结构，故可容纳的肽段比I类分子的长。MHC分子的基本结构MHC-IMHC-IIa2a3a1b1b2b2ma1a2肽结合单位Ig样单位跨膜单位三、肽与HLA分子结合的结构基础HLA分子最主要的功能在于参与抗原递呈，即HLA分子通过其肽结合槽与抗原肽结合，并将其呈现于细胞表面，供T细胞识别。HLAI分子的肽槽由HLAI链的1和2结构域组成，而HLAII分子的肽槽由HLAII链的1和HLAII链的1结构域组成。前者的两端处于封闭状，而后者的两端则较为开放。HLAI分子只能接纳9肽，而HLAII分子则能接纳较长的肽段。MHC分子氨基酸序列中，变异程度较高的位点并非随机分布于整个多肽链，而是集中于某些区域，如MHCI类分子的1和2结构域，以及MHCII类分子的1和1结构域。在MHC的三维结构中，多态性残基多位于MHC分子的肽槽中。MHCI类分子与抗原肽的相互作用与MHCI类分子结合的抗原肽绝大多数为含有9个氨基酸的肽段。位于9肽中间部位的氨基酸残基侧链向肽槽外突出，负责多肽与TCR的特异性结合，其余氨基酸侧链指向肽槽，嵌入肽槽底部的凹槽内，与MHC分子结合。MHC分子通常具有6个凹槽，但每个凹槽对结合力的贡献不同。其中起关键作用的氨基酸残基称作锚定残基。符合特定长度且具有相同锚定残基的多肽可结合至同一MHCI类分子。MHCII类分子与抗原肽的相互作用与MHCII类分子结合的抗原肽一般为13-18个氨基酸。MHCII类分子也是通过凹槽中的锚定残基与抗原肽结合。同一MHC分子结合含特定基序的多种抗原肽。已知抗原肽分子片段往往带有两个或以上专门与HLA分子结合的部位，称为锚定位，该位置的搭配残基称为锚定残基。抗原肽必须与HLA分子的肽结合槽在构象上互补，互补程度越高，二者之间的亲和力越强。HLA与抗原肽结合具有包容性：众多的抗原结构不一定均相同或相似，但通常都能被T细胞识别。只要有适合于特定HLA分子结合的锚定位和锚定残基均可被识别和结合。即特定HLA分子递呈带有特定共同基序的一群肽段。不同抗原肽之所以能与同一种HLA分子结合，取决于其肽段上的共同基序。HLA分子与抗原肽结合的特点HLA分子通过锚定残基与多肽结合，只要某一段多肽在特定位置上带有特定的锚定残基，就可与某种HLA分子结合。一个HLA分子可与多个不同的抗原肽结合，某些抗原肽也可与多个不同的HLA分子结合。因此，HLA分子与抗原肽的结合具有一定的包容性。一个个体的HLA分子数量是有限的，它们必须能够将众多含不同氨基酸序列的抗原肽递呈给T细胞，使免疫系统能够对大量的不同抗原发生特异性应答。B细胞表面的BCR可直接识别具有天然构象的蛋白质，而T细胞表面的TCR只能识别降解的多肽片段，而且是与MHC分子结合的肽段。机体为什么拥有两套识别抗原的系统？假如当某种病毒感染了机体，机体免疫系统面对的是两种形式的“敌人”：体液中大量游离的具有感染性的病毒，以及小部分被病毒感染且不断释放病毒的细胞。B细胞产生的抗体可以中和游离的病毒，但对侵入了细胞的病毒无能为力。MHC分子可以将来自病毒蛋白的抗原多肽由胞内转运到细胞表面，供T细胞识别，并活化T细胞，再由活化的CTL细胞识别抗原肽/MHC分子复合物，杀伤被病毒感染的细胞。由于所有的有核细胞都表达MHCI类分子，因此T细胞可以识别所有感染了病毒的细胞。第二节主要组织相容性抗原基因结构与遗传根据MHC分子结构可将其分为MHCI、II、III类分子。每一类分子都有多个不同基因座位的基因编码，每个人每个基因座位的基因又有许多等位基因片段，即复等位基因，由两条同源染色体决定。MHC基因在人体细胞中呈共显性表达，而且不同座位的基因也可同时在一个细胞中表达。由于是复等位基因共显性表达，同一个体细胞表面可存在多种不同的MHC分子。一、MHC的遗传及多态性1.单元型由于MHC基因位于同一条染色体上，其多基因座位上的基因型组合相对稳定，很少发生同源染色体间交换，这就构成了以单元型为特征的遗传。在同一条染色体上紧密连锁的一系列等位基因的特殊组合，称为单元型。2.连锁不平衡及单元型遗传MHC各基因并非完全随机地组成单元型，某些基因常紧密地连锁在一起，而另一些基因则不常连锁在一起，这就呈现出连锁不平衡。紧密连锁的MHC单元型各基因通常很少发生交换，以一个完整的遗传单位由亲代传给子代。3.基因的多态性在群体水平，由于MHC由多个基因座组成，每个基因座又存在多个复等位基因，群体中无血缘关系的个体间，MHC完全相同的可能性极低，呈现出高度的多态性。MHC所有可能的组合可根据MHC基因座的数量及各基因座的等位基因数推算出来。由于HLA基因复合体同时包括I类和II类基因，因此，HLA复合体的理论数量为1.97×1021。现有全球人口为70亿，即7×109，要将近3000亿个地球的人口才会出现一个完全相同的HLA复合体。BCR和TCR的多样性来自基因重排，在个体生长发育过程中，仍不断产生新的TCR和BCR。相反，一个个体表达的MHC分子各类是固定的，一生都不会改变。此外，对于每一个个体，MHC分子的各类有限，只是在种群内表现出高度的多样性；而TCR和BCR在一个个体内就已表现出高度的多样性。在器官移植的实践中，存在HLA相符的现实可能性。因为连锁不平衡可能造成某些组合出现频率高；基因不同，但表达产物HLA可能相同或抗原特异性相同；成功的器官移植不需要HLA完全相符，不同基因座的MHC分子在排斥反应中的作用不同。HLA系统所显示的多基因性和多态性,意味着两个无亲缘关系个体间，在所有HLA基因座位上拥有完全相同等位基因的机会几乎等于零。再者,每个人所拥有的HLA等位基因型别一般终身不变,因而特定等位基因及其以共显性形式表达的产物，可以成为个体性(individuality)的一种遗传标志。由此，HLA分型已在法医学上被广泛地用于亲子鉴定和确定死亡者的身份。