98外周T细胞淋巴瘤治疗进展

外周T细胞淋巴瘤治疗进展前体T细胞淋巴瘤（PrecursorT-cellneoplasm)前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病成熟（外周）T细胞淋巴瘤白血病/播散型（PredominantlyLeukemic/Disseminated）结内型（PredominantlyNodal）结外型（PredominantlyExtranodal）T细胞淋巴瘤WHO分类RudigerT,etal.AnnOncol.2002;13:140-149.T细胞前淋巴细胞白血病T-cellprolymphocyticleukemiaT细胞粒淋巴细胞白血病T-cellgranularlymphocyticleukemiaNK细胞白血病NK-cellleukemia成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV1+)AdultT-celllymphoma/leukemia(ATL)白血病/播散型T细胞淋巴瘤血管免疫母T细胞淋巴瘤AngioimmunoblasticT-celllymphoma（AITL）外周T细胞淋巴瘤,非特异性PeripheralT-celllymphoma,unspecified（PTCL-u）间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发全身型Anaplasticlarge-celllymphoma（ALCL）T/nullcell,primarysystemictype结内型T细胞淋巴瘤蕈样霉菌病/Sézary综合症Mycosisfungoides/Sézarysyndrome(MF/SS)间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发皮肤型Anaplasticlarge-celllymphoma（ALCL），T/nullcell,primarycutaneoustype结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型ExtranodalNK/T-celllymphoma,nasaltype肠病型T细胞淋巴瘤Enteropathy-typeT-celllymphoma(ETCL)肝脾γδT细胞淋巴瘤Hepatosplenicgamma-deltaT-celllymphoma(HSTCL)皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤Subcutaneouspanniculitis-likeT-celllymphoma(SCPTCL)结外型T细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤概述起源：成熟T淋巴细胞，不表达脱氧核苷酰转移酶（TdT)流行病学发病率低：约占所有淋巴瘤12%明显地域特征：亚洲高发，欧美低病因：不详，部分与HTLV-1和EBV感染有关临床表现：结外病变合并淋巴结病变，前者更多见临床分期：多为Ⅲ/Ⅳ期病变，侵袭性临床过程病理类型：一组异质性疾病临床预后：不良，5y-OS约30%概述年龄：好发于老年人（50岁），ALCL除外性别比例：男女临床表现：淋巴结肿大和B症状多见结外病变常见：皮肤、软组织、胃肠道、肝、脾、鼻咽部、骨和神经系统临床特点亚型ORR（CR）%5y-OS%原发皮肤型间变大细胞淋巴瘤100（89）78原发全身型间变大细胞淋巴瘤血管免疫母T细胞淋巴瘤76（55）90（70）4336非特异性外周T细胞淋巴瘤84（64）35鼻型T细胞淋巴瘤肠病型肠T细胞淋巴瘤80（73）78（33）2522生存情况SavageKJ,etal.AnnOncol.2004Oct;15(10):1467-75成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATL)病因：HTLV-1感染患病年龄：中位55岁临床表现：淋巴结肿大（72%）皮肤病变（53%）肝肿大（47%）脾肿大（25%）高钙血症（28%）ATL亚型急性型：表现为高钙血症、白血病表现和淋巴结肿大预后最差，MST6月淋巴瘤型：表现为淋巴结、肝、脾、CNS、骨和胃肠道病变，循环中异常的淋巴细胞少(1%)，MST10月慢性型：循环中异常的淋巴细胞5%，MST24月冒烟型：MST尚未取得ATL分子遗传学改变表达抗原：CD3＋、CD4＋、CD25＋和CD52＋多染色体断裂（6）和非整倍体：多见于急性型和淋巴瘤型染色体异常：1p,1p22,2q,3q,14q和14q32异常，总生存较差侵袭性病变：1q和4q更常见，7q预后好TCR基因重排和HLTV-1整合的证据ATL治疗联合化疗：MST8月CHOP减瘤后使用抗核苷、IFN-α和口服VP16IFN-α联合As2O3治疗全反式维甲酸ATRAIFN-α＋叠氮胸苷：RR70%-90%，MST11-18月新药治疗：denileukindiftitox和阿仑单抗ATL治疗血管免疫母T细胞淋巴瘤(AITL)流行病学：占所有NHL的4%-6%患病年龄：中位64岁临床表现结内表现：广泛淋巴结肿大全身表现：高热、肝脾肿大、皮疹、胸腹水、蛋白尿高γ球蛋白血症、关节炎、嗜酸性粒细胞增多症临床分期：多为III/IV期病变AITL分子遗传学改变表达抗原：CD10＋、广泛滤泡树突细胞表达CD21＋CD3+,CD4+,CD5+,CD45+染色体异常：3号、5号和X染色体三体性异常最常见与预后关系：TCRβ链基因和Ig基因重排预后较差复杂的染色体组型与生存降低有关受累的淋巴结均可检测到EBV基因组AITL治疗治疗：含蒽环类的联合化疗，CHOP方案疗效和预后：CR50-70%，5年OS10-30%，MST3年复发患者对免疫抑制剂有效：低剂量MTX/强的松、环胞霉素、嘌呤类似物、denileukindiftitox治疗方法CR率稳定型危及生命型复发/难治型强的松29%--联合化疗-56%64%AITL前瞻性非随机的多中心研究中位随访OSDFS中位OS28月40.5%32.3%15月非特异性外周T细胞淋巴瘤(PTCL-u)流行病学；占所有NHL的5%-7%患病年龄：中位61岁临床分期：I/II期27%,III期12%,IV期61%不良预后特征：B症状、LDH↑、巨块（10cm)、PS1和结外病变最近研究表明：IPI也是确定PTCL-u预后的较好指标PTCL-u分子遗传学改变表达抗原：CD3＋、CD4＋、CD5＋、CD7＋、CD8＋TCR基因重排(γ位点的重排最常见）基因突变：P53、k-ras、c-kit和beta-cateninP53基因突变：与治疗失败、OS和DFS降低有关PTCL-u治疗标准方案化疗，5年总生存30%-35%核苷类似物：Pentostatin（RR15%-100%）氟达拉滨和克拉屈滨（2-chlorodeoxyadenosine，2-CdA)吉西他滨：单药对于复发/难治的T细胞淋巴瘤RR60%PTCL-u治疗Denileukindiftitox(Ontak)：白喉毒素/IL-2基因重组融合蛋白复发/难治PTCL-u，单药RR40%Campath-1H（Alemtuzumab)阿伦单抗：针对CD52人源化单克隆抗体复治PTCL-u，RR36%间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)T/nullcell,primarysystemictype流行病学；原发全身型占所有NHL的2%-3%临床表现：可有结外病变，但主要累及淋巴结间变性淋巴瘤激酶（ALK）是预后特征性标志间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)T/nullcell,primarysystemictype原发全身型中，ALK阳性占50%-60%原发全身型（尤其ALK+)是T细胞淋巴瘤中预后最好的亚型ALCL(ALK+/-)中，CD56(神经细胞粘附分子）阳性预后较差变量ALK+ALK-中位年龄3561男女比例3:10.9:1全身症状常见-结外病变常见较少见晚期病变常见-5年总生存79%46%根据ALK的原发全身型ALCL临床特征SurvivalofT-cell/nullcellanaplasticlargecelllymphoma(ALCL)patientsbyanaplasticlymphomakinase(ALK)expressionGascoyneRD,etal.Blood.1999;93(11):3913-3921.特点原发全身型原发皮肤型ALCLALK+ALCLALK-ALCLT细胞表型CD4+CD4+CD4+ALK蛋白+－－CD30＋＋＋Clusterin＋＋－EMA＋－/＋－细胞毒素蛋白+(80%)+(50%)+(70%)中位年龄305050性别男女男＝女男女5年生存率65%-90%30%-40%90%原发全身型和原发皮肤型ALCL临床病理特征细胞毒素蛋白：粒酶B、穿孔素、TIA-1(T细胞胞浆内抗原）ALCL分子遗传学改变表达抗原：CD30（Ki-1）+、T细胞抗原或裸细胞抗原TCR基因重排,染色体易位，产生融合蛋白其它：bcl-2增高、高甲基化、c-myc表达基因异常频率融合蛋白分子量染色部位t(2;5)(p23;q35)73%NPM-ALK80KD细胞浆、胞核t(1;2)(q21;p23)18%TPM3-ALK104KD细胞浆、胞核t(2;3)(p23;q21)3%TFG-ALK97KD细胞浆t(2;22)(p23;q11)3%CLTCL-ALK250KD粒细胞浆inv(2)(p23;q35)3%ATIC-ALK96KD细胞浆NPM:核磷蛋白基因ALK阳性的ALCL的融合蛋白特征NPM-ALK融合基因的作用机制NPM编码穿梭于核和胞浆间的核糖体成分并广泛表达，ALK编码酪氨酸激酶受体NPM-ALK融合蛋白能使细胞发生恶性转化ALCL治疗儿童ALCL:根据预后因素,按照高度恶性B细胞淋巴瘤治疗,减瘤治疗后，短程多药强化治疗成人ALCL：全身型，采用含蒽环方案化疗首次CR后，采用自体造血干细胞移植（HSCT)SurvivalofpatientswithperipheralT-celllymphoma(PTCL)comparedwithanaplasticlargecelllymphoma(ALCL)anddiffuselargeB-celllymphoma(DLBC).ArmitageJO,etal.AnnOncol.2004;15(10):1447-1449.蕈样霉菌病/Sézary综合症(MF/SS)流行病学：约占所有NHL0.5%，占皮肤T细胞淋巴瘤80%病因：可能与化学物质接触有关，与HTLV-1有关患病年龄：中位55-60岁病变部位：表皮真皮皮下组织MF皮肤病变：斑点期、斑块期和肿瘤期Sézary综合症：MF的白血病改变Sézary综合症典型特征：弥漫性红皮病广泛性淋巴结肿大皮肤、淋巴结和外周血存在高度超螺旋的瘤细胞(CD4+CD7-)MF/SS临床表现分子遗传学改变表达抗原：记忆辅助性T细胞CD3+CD4+CD45RO+CD2＋、CD3＋和CD5＋TCR基因重排MF/SS治疗及预后局部化疗：激素，HN2，BCNU早期病变或缓解症状，CR50%-60%光化学治疗：PUVA长期治愈率15%-20%皮肤全层电子束治疗（TSEBT）早期病变IA期10y-RFS33-52％;IB期以上10y-RFS16%晚期病变T3、T4和N3的ORR分别是81%、61%和70%T3、T4和N3的5y-OS分别是37%、44%和32%MF/SS治疗及预后体外光分离置换：增强肿瘤的免疫原性红皮病（T4）：ORR83%,CR20%难治MF/SS：ORR73%全身治疗：难治性MF细胞毒药物、INF-α、维甲酸类、融合毒素、单抗MF/SS治疗及预后细胞毒药物单药治疗：CR30%，ORR60%-70%激素、烷化剂、甲氨喋呤、吉西他滨Pentostatin(脱氧助间霉素)联合治疗：强的松和苯丁酸氮芥平均缓解期16.5月EPOCH方案ORR80%,CR27%MF/SS治疗及预后INF-α：晚期难治ORR45%,CR15%早期初治ORR80%与化疗联合ORR40%-50%维甲酸类:ORR44%-68%Bexarotene早期病变vs.晚期病变中位缓解期15月vs.5