第四篇 第十五章 原发性肝癌

1第四篇消化系统疾病第十五章原发性肝癌（PrimaryCarcinomaoftheLiver）李辉21.掌握本病的临床表现、诊断要点、肝癌的分型、分期、并发症，AFP诊断肝癌的标准，鉴别诊断2.熟悉肿瘤标记物、超声、CT、MRI、X线肝血管造影等对肝癌的诊断价值3.了解本病的病因、发病机制和防治原则讲授目的和要求3前言指肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤。原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，死亡率在消化系统恶性肿瘤中列第三位。我国每年有11万人死于肝癌，占全球肝癌死亡数的45％。且在世界各地发病率呈上升趋势。本病可发生于任何年龄，以40-49岁为最多，男女之比为2-5：1。4病因和发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗讲授主要内容5病因和发病机制病因尚未完全明确，可能因素有：病毒性肝炎：临床上原发性肝癌患者约三分之一有慢性肝炎史。国内普查发现原发性肝癌高发区肝炎发病率也高。流行病学调查发现肝癌高发区人群的HBsAg阳性率较低发区为高，而肝癌患者血清HBsAg阳性率又显著高于健康人群。病理学发现肝癌合并肝硬化多为结节性肝硬化。后者与肝炎密切相关。近年来用地衣红染色等方法显示肝癌细胞中有HBsAg存在，另外也证实HBV（乙型肝炎病毒）可整合到宿主肝细胞的DNA中，还建立了能产生HBsAg的人肝癌细胞株。以上事实说明乙型病毒性肝炎与肝癌之间有一定的因果关系。近年来研究丙型肝炎，对人类的威胁较乙型肝炎更为严重，与肝硬化肝癌的关系更密切。6HBV和HCV与PHC的关系HBVPHC患者，乙肝病毒标志物阳性90%（对照15%）、30%有慢性肝炎；肝癌高发区HBsAg阳性发生肝癌较阴性者高650倍；我国肝癌患者中单纯整合型HBV-DNA占51.1%，HBV的X基因可改变感染HBV的肝细胞的基因表达，与癌变可能有关HCV我国HCC中5%～8%HCV阳性（对照0～2%）；日本：HCV与HCC的关系更为密切；HCC中很多病人为HCV+HBV感染7肝硬化：原发性肝癌合并肝硬化的发生率很高，据国内统计约为50－90％。肝癌伴有肝硬化多为大结节性。此型肝硬化多属病毒性肝炎引起的肝炎后（坏死后）肝硬化。肝细胞癌变可能在肝细胞再生过程中发生，即通过肝细胞破坏－增生－异型增生而致癌变。欧美各国肝癌常发生在酒精性肝硬化的基础上，一般认为胆汁性和淤血性肝硬化与原发性肝癌的发生无关。国际上公认的公式HBV0rHCV肝硬化肝癌8黄曲霉毒素：黄曲霉毒素对大鼠、鸭、豚鼠等动物有强烈的致癌作用。动物实验证明，黄曲霉素B1是肝癌最强的致癌物。流行病学调查发现在一些肝癌高发地区，粮油、食品（如玉米、麦、大豆、花生等）受黄曲霉素B1污染的情况往往比较严重，而在低发区较少见。这些均提示黄曲霉素可能是某些地区肝癌多发的因素，但迄今尚无致人类肝癌的直接证据。9饮用水污染：池塘中蓝绿藻产生的微囊藻毒素污染水源，可能与肝癌有关。遗传因素：肝癌有时可出现家族聚集现象，多系共同生活并有血缘关系，许多学者认为家族聚集的原因可能系由于病毒性肝炎的母子垂直传播引起。其他：酒精中毒；亚硝胺；有机氯农药；华支睾吸虫10病理大体形态分型：块状型：（74%），癌块直径在5cm以上，超过10cm者为巨块型。此型又可区分为单块、多块和融合块状3个亚型。肿块边缘可有小或散在的卫星结节。此类型容易发仍坏死，引起肝破裂。结节型：（22.2%），为大小和数目不等的癌结节，最大直径不超过5cm。此型又可区分为单结、多结节和融合结节3个亚型。有时结节旁有细小的癌结节，分界不如巨块型清楚，常伴有肝硬化。弥漫型：（1.2%），癌结节较小，有米粒至黄豆大小，弥漫地分布于整个肝脏而与肝硬化不易区别。常因肝衰竭死亡。小肝癌：（2.6%），3cm单个癌结节、或相邻两个癌结节之和3cm11发病率癌肿特点临床意义块状型最多5cm，单/多个肝破裂结节型较多≤5cm右叶多见肝硬化弥漫型少小、弥漫分布肝衰竭小肝癌单结节3cm预后好12巨块型13弥漫型14结节型15细胞分型：肝细胞癌（HCC）90%，癌细胞呈多角形，核大，核仁明显，胞质丰富。癌细胞排列成巢状或索状，癌巢之间有丰富的血窦。胆管细胞癌（CCC）10%，细胞呈立方或柱状，排列成腺体。癌细胞多来自胆管上皮，也有来自大胆管的混合型：罕见，上述二型同时存在，或成过渡形态。16转移途径肝内转移：肝内血行转移发生最早，也最常见，可侵犯门静脉并形成瘤栓。瘤栓脱落在肝内可引起多发性转移病灶，门静脉主干瘤栓阻塞可引起门静脉高压和顽固性腹水。肝外转移：占50%血行转移：以肺转移率最高，在207例中占43.5%。肝静脉发生瘤栓后，后向上延伸到下腔静脉，甚至达右心腔，或较小的瘤栓落入肺动脉引起肺小动脉栓塞而形成转移灶。血行转移还可累及肾上腺、骨、肾、脑等器官。淋巴转移：肝门、主动脉旁、胰、脾、锁骨上淋巴结种植转移：少见，腹膜、膈、胸腔、卵巢17临床表现起病隐匿，一旦出现症状大多已进入中晚期亚临床肝癌：无任何症状和体征，经AFP普查发现自然病程：过去认为3～6月现在认为至少24个月AFP亚临床临床症状晚期死亡10月8月4月2月18症状肝区疼痛：主要症状性质：持续性胀痛或钝痛。癌结节破裂，可出现急腹症。机制：肿瘤增长快，肝包膜受牵拉疼痛的有无、早晚及程度：与肿瘤生长速度和所在部位有关肝大：为重要基本体征特点：进行性肿大典型体征：质硬、凹凸不平、有结节或巨块、边缘不整、有压痛。血管杂音：肝癌动脉血管丰富而纡曲，粗动脉突然变细；巨大癌肿压迫肝动脉或腹主动脉19黄疸：晚期征象原因：①肝细胞性黄疸；②梗阻性黄疸机制：肝细胞大面积损害癌肿压迫或侵犯肝门胆道癌组织堵塞胆道肝硬化征象：脾大、腹水、侧枝循环建立等。腹水特点：增长快、出现血性腹水，多因癌侵犯肝包膜或向腹腔内破溃引起，偶尔因腹膜转移癌导致。20恶性肿瘤的全身表现：进行性消瘦、发热、食欲不振、乏力、营养不良和恶病质伴癌综合症：自发性低血糖症、红细胞增多症、高血钙、高血脂、类癌综合征转移灶症状：肺：常见，可有咳嗽、咯血。胸膜：可有胸水和呼吸困难，胸水以右侧多见。骨：可有局部压痛或神经压迫状。颅内：可有神经定位体征，颅内高压的表现21临床分期2001年全国肝癌会议制定：Ⅰa：单个肿瘤最大直径≤3cm，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级ChildA。Ⅰb：单个或两个肿瘤最大直径之和≤5cm，在半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级ChildA。Ⅱa：单个或两个肿瘤最大直径之和≤10cm，在半肝或两个肿瘤最大直径之和≤5cm，在左、右两半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级ChildA。Ⅱb：单个或多个肿瘤最大直径之和＞10cm，在半肝或多个肿瘤最大直径之和＞5cm，在左、右两半肝，无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移；肝功能分级ChildA。或肿瘤情况不论，有门静脉分支、肝静脉或胆管癌栓和（或）肝功能分级ChildB。22Ⅲa：肿瘤情况不论，有门静脉主干或下腔静脉癌栓、腹腔淋巴结或远处转移之一；肝功能分级ChildA或B。Ⅲb：肿瘤情况不论，癌栓、转移情况不论；肝功能分级ChildC。23分期0ChildA;PST0分期A-COkuda1-2;ChildA-B;PS0-2分期DOkuda3ChildCPS2极早期0单发2cm原位癌早期A单发＜5cm或多发肿瘤3cm数量≤3PST0中期B多发结节PST0晚期C门脉浸润N1,M1PST1-2终末期D单发门脉压胆红素正常升高→伴发疾病手术切除无有肝移植PEI/RF化疗栓塞新药治愈性治疗（30%）5年生存率50%～70%随机对照试验30%3年生存率20%～40%对症支持治疗30%1年生存率10%目前将肿瘤分期治疗方案和预期生存相结合的唯一分期系统：巴塞罗那临床肝癌分组方案（BCLC）24临床分型单纯型：临床和化验检查无肝硬化表现硬化型：有明显肝硬化的临床和化验表现炎症型：有或无肝硬化，但伴有持续性癌性高热或ALT明显增高25并发症并发症可由肝癌本身或并存的肝硬化引起，常见于病程晚期，故常是致死的原因。肝性脑病：终末期表现，占死因34.9%上消化道出血:占死因15.1%。合并肝硬化或门静脉、肝静脉癌栓者可因门静脉高压而引起食管或胃底静脉曲张破裂出血。也可因胃肠粘膜糜烂、凝血机制障碍等而出血肝癌结节破裂出血：发生率9%～14%，约占肝癌死因的10%。肝癌组织坏死、液化可致自发破裂或因外力而破裂。如限于包膜下可有急骤疼痛，肝迅速增大；若破入腹腔引起急腹痛，腹膜刺激征，严重者可致血性休克或死亡。轻者经数天出血停止，疼痛渐减轻。继发感染：因癌肿长期的消耗，抵抗力减弱，尤其在放射和化学治疗后血白细胞下降者，易并发各种感染，如肺炎、败血症、肠道感染等26实验室和其他检查肿瘤标记物的检测1.甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）：AFP是当前诊断肝细胞癌最特异的标志物。AFP是胎儿时期肝脏合成的一种胚胎蛋白。成年期AFP主要来源于内胚层的恶性肿瘤，如肝癌及性腺肿瘤。在肝细胞恶变过程中，某些细胞基因被重新激活，原已丧失合成AFP能力的细胞又重新开始合成，其含量在肿瘤患者体内明显增加。在结肠癌、肾癌、肺癌等肿瘤也可见AFP升高，甚至是明显升高，应注意鉴别。◆广泛用于普查（早于症状出现前8～11月）、诊断、疗效判断、预测复发◆检测方法：放射免疫法，单克隆抗体酶免疫快速法正常值：20μg/L27AFP◆诊断标准：●AFP500μg/L持续1月●AFP200μg/L持续8周●AFP由低浓度逐渐升高不降●排除妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎瘤28◆假阴性：PHC分化程度、分泌时相、类型等◆假阳性：妊娠、活动性肝病、生殖腺胚胎瘤◆甲胎蛋白异质体（FucAFP)：用扁豆凝集素（LCA）亲和双向放射免疫电泳法，人体血清AFP可分成LCA结合型和LCA非结合型两种AFP异质体，两者占总量的比值因病而异，PHC结合型比值高于25%，良性肝病低于25%根据两型异质体的比值可鉴别良恶性肝病，且诊断不受AFP浓度、肿瘤大小和病期早晚的影响292.r-GT及r-GTⅡ：与AFP无关，在小肝癌阳性率为78.6%。AFP阴性者此酶阳性率为72.7%。3.异常凝血酶原（AP）：放免法，≥250μg/L（+），PHC67%（+），AFP低浓度和AFP阴性肝癌的阳性率分别为68.3%和65.5%，小肝癌符合率为62.2%。良性肝病、转移性肝癌阳性率极低，对亚临床肝癌有早期诊断价值4.-L-岩藻糖苷酶（AFU)：诊断原发性肝癌的阳性率为81.2%，对AFP阴性肝癌和小肝癌阳性率分别为76.1%和70.8%，继发性肝癌、良性肝占位病变均阴性，但肝硬化、慢性肝炎的假阳性较高。5.其他：酸性同工铁蛋白（AIF）、醛缩酶A（ALD-A）、5`-核苷酸磷酸二脂酶同工酶-（5`-NPDV）等特异性强，阳性率＞70％。碱性磷酸酶同工酶I（ALP-I）特异性强，但阳性率低。30上述AFP以外的肝癌标志物对原发性肝癌尤其是AFP阴性病例的诊断有辅助意义，但仍不能取代AFP在肝癌诊断中的地位。根据实践经验联合检测优于单检测，血清AFP检测联合1～2项肝癌标志物即可明显提高原发性肝癌的阳性检出率。临床分析中尚应结合病史、影像诊断学或组织学资料综合判断，才能得出准确结论。31B型超声波：广泛用于肝癌普查，并可超声导引下穿刺活检和瘤内局部注射已广泛用于小肝癌的诊断和治疗。CT平扫+增强：在各种影像检查中，CT最能反映肝脏病理形态表现，如病灶大小、形态、部位、数目及有无病灶内出血坏死等。从病灶边缘情况可了解其浸润性，从门脉血管的癌栓和受侵犯情况可了解其侵犯性，CT被认为是补充超声显像估计病变范围的首选非侵入性诊断方法。CT+血管造影CTA（CT-Angiography)：小于1cm小肝癌CTAP（经动脉门静脉成像）：0.3cmMRI：无辐射及注射造影剂，更优于CT。X线肝血管造影和数字减影肝动脉造影（DSA）核素扫描单光子发射计算机断层仪（SPE