年轻DLBCL患者治疗策略 孔主任 模板1

年轻弥漫大B细胞淋巴瘤治疗策略孔佩艳第三军医大学新桥医院血液科Content疾病概述–流行病学–诊断高危因素与治疗–预后不良指标与预后评分系统–高危因素与治疗方案.定义弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见类型流行病学西方占NHL的31%~34%其他NHLDLBCL在中国：非特指性DLBCL占所有NHL的37.9%，占所有淋巴瘤的33.3%DLBCL其他NHL形态学DLBCL是肿瘤性大B淋巴细胞呈弥漫性生长，肿瘤细胞的核与正常组织细胞的核相近或大于组织细胞的核，细胞体积不小于正常淋巴细胞的2倍在WHO分类中，根据组织形态学改变将DLBCL分为中心母细胞型（cb）、免疫母细胞型（ib）以及间变型。通过检测生发中心B细胞标志（CD10、bcl-6）和生发中心后的B细胞标志（MUM1）可将DLBCL分为GCB亚型和non-GCB亚型。中心母细胞型大B淋巴细胞正常淋巴细胞免疫母细胞型大B淋巴细胞来自文献报道的中国DLBCL的流行病学现状1.中国五大医院2004-2008年间共积累了4638例淋巴瘤患者资料，进行分析成熟B细胞肿瘤约占64.3%，NHL为91.4%，其中DLBCL为最常见的类型：36.2%2.中国南部地区2000-2008年6382例患者中，成熟的B细胞肿瘤占56%，NHL:86.9%，而DLBCL同样是最为常见的类型，为35.9%3.山西省2006年（出版年）的447例患者中，NHL为86.1%，B细胞系为(属NHL):68.3%，而DLBCL:35.1%4.上海地区2012年的124例DLBCL患者中，GCB为22%；nonGCB为78%5.另一项来自上海的调查是1998年-2000年间的151例患者(胃肠DLBCL)，GCB:31.8%;non-GCB:68.2%1.AmJClinPathol2012;138:429-434;2.Yangetal.DiagnosticPathology2011,6:77;3.ZhonghuaBingLiXueZaZhi.2006Apr;35(4):218-23.;4.ZhonghuaBingLiXueZaZhi.2010May;39(5):313-8.;5.Zhangetal.BMCGastroenterology2012,12:77中国淋巴瘤病理协作组项目•1、从2008年5月到2010年4月，淋巴瘤病理协作组-LPIS合计收到病21127份。•2、参与项目的医院共55家中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组截止4月份NHL-B亚型分类数量比例图CLL/SLL,716,6%滤泡性淋巴瘤（FL),954,8%MALT,1374,11%MCL,618,5%浆母细胞淋巴瘤,489,4%DLBCL,6906,56%Burkitt(BL),228,2%介于DLBCL和Buritt间的B细胞淋巴瘤,56,1%介于DLBCL和CHL间的大B细胞淋,37,0%B-LBL,274,2%毛白,20,0%不能分类B,622,5%中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组Content疾病概述–流行病学–诊断高危因素与治疗–预后不良指标与预后评分系统–高危因素与治疗方案诊断必查项目•病史，包括B症状•体能状态•体格检查：包括一般状况、行为状态评分、全身皮肤浅表淋巴结（尤其是颈部锁骨上和韦氏环）、心、肺、肝、脾及腹部肿块；•实验室检查：三大常规、肝肾功能、EKG、LDH、β2-微球蛋白、乙肝；•骨髓活检或穿刺骨髓活检取样至少1.6cm以上•影像学检查：常规推荐头、颈、胸、腹、盆腔PET/CT；•免疫表型检测：CD20、CD21、CD3、CD5、CD10、CD45、bcl-2、bcl-6、Ki-67、IRF4/MUM1；老年患者必查EBV个别检查•影像学胃肠受累时的胃肠内镜检查；中枢神经系统受累时的腰椎穿刺及MRI检查；•实验室检查高危个体的丙肝检查•免疫表型检测（鉴别诊断）：cyclinD1、κ/λ、CD138、EBV、ALK、HTLV1等；诊断性活检•初次诊断时，推荐进行切除或切取活检–细针穿刺(FNA)对细胞类型的鉴别价值有限，但有助于淋巴瘤与其他情况的鉴别–排除混合淋巴瘤–提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估•FNA或空针活检对诊断复发一般足够的SkarinAT,DorfmanDM.Non-Hodgkin'slymphomas:currentclassificationandmanagement.CACancerJClin.1997;47:351-372.免疫表型是现代诊断的关键•免疫组化–CD20、CD79、CD10、BCL2、BCL6、MUM1、CD21、CD23、CyclinD1(细胞周期蛋白D1)–CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD56–MIB1（Ｋｉ６７）、kappa/lambda、CD138、CD30、ALK-1、EBER•流式细胞学–CD45、CD19、CD20、CD23、CD5、CD3、CD10、FMC7–CD3、CD4、CD8、CD56–ZAP70、CD38、CD30Content疾病概述–流行病学–诊断高危因素与治疗–预后不良指标与预后评分系统–高危因素与治疗方案.DLBCL国际预后指数(IPI)与预后*仅为60岁及以上患者预后年龄超过60岁LDH超过正常水平PS(ECOG,体质评分)≥2AnnArbor分期为III/IV期淋巴结外病灶1处*年轻中高危、高危患者完全缓解率差，5年总生存率低InternationalNHLPrognosisFactorsProject,NEnglJMed,1993SehnLH,etal.Blood,2007风险组危险因素CR,%5-YrOS,%任何年龄患者低危0-18773中低危26751中高危35543高危4-5442660岁及以下患者（aaIPI）低危09283中低危17869中高危25746高危34632预后不良因素IPI仍然是目前适用的预后评估体系Blood,2011,117:7070-7078LuneburgLymphomaBiomarkerConsortium(LLBC)分析包括GELA98-5/05-01、ECOG4494、BCCA、MINT和HOVON-46IPI外，年轻DLBCL预后因素•BCL-2•GCB/nonGCB•Ki67•C-myc•结外NHL•大肿块•一线治疗疗效不佳•化疗后快速反弹Content疾病概述–流行病学–诊断高危因素与治疗–预后不良指标与预后评分系统–高危因素与治疗方案.Regimenptsdeaths3-yrOSPro-MACE-CytaBOM2258854%MACOP-B2239352%m-BACOD2339750%CHOP2189350%P=0.90前美罗华时代：CHOP方案曾作为标准方案10余年100%80%60%40%20%00246yearsOVERALLSURVIVALFisheretal,NEJM,1993研究结论：CHOP方案相对其他三种第三代化疗方案（增加药物种类或增强剂量）疗效相当，安全性佳。•TheREALWORLD：加拿大BC省不同治疗时代DLBCL患者的生存状况---美罗华时代显著提高生存率。Sehn,L.H.etal.JClinOncol;2005加拿大BritishColumbia省全部DLBCL患者:N=294直至美罗华的问世，改变了治疗标准美罗华上市后美罗华上市前罕见治愈40年来DLBCL的通往治愈之路1,LevittM,etal.Cancer,1972;29(3):630-636;2,DeVitaVTJr,etal.Lancet,1975;1(7901):248-250;3,Fisheretal,NEJM,1993;4,Feugieretal,JCO,2005；5,Shippetal.NEnglJMed.1993;WHOclassification(4thed)按分子分型决定治疗？维持？新药？…靶向治疗药物美罗华，esp.R-CHOP4,含蒽环类药物联合方案，esp.CHOP2,31972年，LevittM首次报道联合化疗1完美境界？？治愈率50%-70%治愈率30%-40%治愈有望病理分类与诊断预后评价分期与评效520世纪60年代之前，罕见治愈；年轻患者治疗策略确诊患者年龄≤60岁aaIPI年轻低危是•6xR-CHOP21aaIPI=0针对年轻、低危、初治患者的MInT研究：研究设计1,PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379–391;2,PfreundschuhM,etal.LancetOncol2011;12:1013-22方案包括——396人CHOP21:环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松Argentina,Australia,Austria,Brazil,Canada…361人CHOEP21:CHOP+依托泊苷GermanyandSweden34人MACOP-B:环磷酰胺、多柔比星、甲氨喋呤、长春新碱、博来霉素、泼尼松Italy32人PMitCEBO:米托蒽醌、环磷酰胺、依托泊苷、长春新碱、博来霉素、泼尼松UK•年轻低危初治DLBCL•18–60岁•aaIPI=0,1•II–IV期•有大包块的I期6xR-类CHOP+30–40Gy(bulk,E)N=4136x类CHOP+30–40Gy(bulk,E)N=410分层：中心,大包块,aaIPI及化疗方案R患者入组时间：2000年5月至2003年10月三年随访发表时间：2006年LancetOncol六年随访发表时间：2011年LancetOncolN=824主要终点：EFS；次要终点：OS、PFS、RR和常见不良反应等MInT研究3年随访结果：美罗华组无事件生存率、无进展生存率、总生存率均明显获益PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379–391.EFS79%vs59%PFS85%vs68%OS93%vs84%结局美罗华+化疗单独化疗Log-rankp6年无事件生存率(%)74.355.80.00016年无进展生存率(%)80.263.90.00016年无复发生存率(%)86.180.0P=0.0466年总生存率(%)89.880.00.001MInT研究6年随访结果：美罗华组无事件生存、无进展生存、无复发生存率及总生存均有明显获益中位随访时间为72个月PfreundschuhM,etal.LancetOncol2011;12:1013-22显著提高治愈MInT研究总结：美罗华联合类CHOP方案给年轻初治DLBCL患者带来更长生存，更多治愈且安全性高6年随访显示，美罗华联合化疗能延长患者生存，降低疾病进展，减少事件发生，且能明显提高患者治愈率6年随访亚组分析显示，优效亚组(aaIPI=0,无大包块)无论使用何种治疗方案，均疗效较佳联用美罗华后，CHOP和CHOEP疗效无差异，提示美罗华的使用抵消了依托泊苷在单纯化疗时联用CHOP带来的获益美罗华安全性高，不增加化疗毒性，也不增加第二种恶性肿瘤发生率PfreundschuhM,etal.LancetOncol2011;12:1013-22个体化治疗策略确诊患者年龄≤60岁aaIPI巨块≥7.5cm•8xR-CHOP21•8xR-CHOP21+RT•高强度R-ACVBP年轻低危是无有•6xR-CHOP21aaIPI=0aaIPI=1中危LNH03-2B研究R-ACVBP方案在年轻患者中的疗效IntensifiedchemotherapywithACVBPplusrituximabversusstandardCHOPplusrituximabforthetreatmentofdiffuselargeB-celllymphoma(LNH03-2B):anopen-labelrandomisedphase3trialRécherC,etal.Lancet2011;378:1858–67LNH03-2B研究LNH03-