胆囊癌诊断及治疗指南

胆囊癌诊断和治疗指南（２０１５版）•胆囊癌是指发生于胆囊（包括胆囊底部、体部、颈部以及胆囊管）的恶性肿瘤。我国胆囊癌发病率占同期胆道疾病的０．４％～３．８％，位列消化道肿瘤发病率第６位，患者５年总生存率仅为５％［１－３］。胆囊癌疗效的提高主要取决于对其主要高危因素的认识，准确的临床分期和根治性手术切除方法的应用。•由于长期缺乏符合我国国情的诊断和治疗规范，目前对于胆囊癌诊断和治疗方法的认识和应用仍较为混乱。为此，中华医学会外科学分会胆道外科学组基于循证医学原则，通过深入论证制订了本指南，旨在为实现我国胆囊癌诊断和治疗过程的规范化、标准化提供指导性意见。•本指南中参考文献及引用数据符合循证医学证据质量等级分类标准［４－５］，其等级由高到低分为：Ⅰ级：证据来自系统综述或Ｍｅｔａ分析；Ⅱ级：证据来自１个或多个随机对照试验结果；Ⅲ级：证据来自前瞻性非随机对照试验结果；Ⅳ级：证据来自回顾性流行病学研究（队列研究和病例对照研究结果）；Ⅴ级：描述性研究结果（病例报道和病例系列研究）；•Ⅵ级：基于病例资料的专家个人意见和讨论意见。本指南中诊断和治疗策略的推荐等级相应分为：Ａ级：强烈推荐，高级别（Ⅰ、Ⅱ级）证据支持；Ｂ级：推荐，中等级别（Ⅲ、Ⅳ级）证据支持；Ｃ１级：考虑推荐，低级别（Ⅴ、Ⅵ级）证据支持；Ｃ２级：不推荐，低级别（Ⅴ、Ⅵ级）证据反对；Ｄ级：强烈反对，高级别（Ⅰ、Ⅱ级）证据反对。•１主要流行病学危险因素及病因•１．１胆囊结石•约８５％的胆囊癌患者合并胆囊结石［１］。胆囊结石患者患胆囊癌的风险是无胆囊结石人群的１３．７倍，在胆囊结石患者中，单个结石直径＞３ｃｍ者患胆囊癌的风险是直径＜１ｃｍ者的１０倍［３］。•１．２胆囊慢性炎症•胆囊组织慢性炎症与胆囊肿瘤关系密切。胆囊慢性炎症伴有黏膜腺体内的不均匀钙化、点状钙化或多个细小钙化被认为是癌前病变。胆囊壁因钙化而形成质硬、易碎和呈淡蓝色的瓷性胆囊，约２５％瓷性胆囊与胆囊癌高度相关［１，６－７］。•１．３胆囊息肉•近５％的成年人患有胆囊息肉样病变，但多数为假性息肉，无癌变可能，具体包括：由载脂泡沫状巨噬细胞构成的胆固醇性息肉（胆固醇沉积症），约占６０％；胆囊腺肌症；由肉芽组织或纤维组织构成的增生黏膜或炎性息肉，约占１０％。胆囊息肉具有恶变倾向的特征如下：（１）息肉直径≥１０ｍｍ（约１／４发生恶变）；•（２）息肉直径＜１０ｍｍ合并胆囊结石、胆囊炎；（３）单发息肉或无蒂息肉，且迅速增大者（增长速度＞３ｍｍ／６个月）。年龄＞５０岁胆囊息肉患者，恶变倾向增高，需动态观察［１，８－９］。•１．４胰胆管汇合异常•胰胆管汇合异常是一种先天性畸形，胰管在十二指肠壁外汇合入胆总管，丧失Ｏｄｄｉ括约肌控制功能，胰液逆流入胆囊，引起黏膜恶变，在组织学上多表现为乳头状癌。约１０％的胆囊癌患者合并胰胆管汇合异常［１，８，１０］。•１．５遗传学•遗传因素是胆囊癌的常见危险因素，有胆囊癌家族史者，其发病风险增加。基因遗传背景占胆囊结石总发病风险的５％～２５％，有胆囊结石家族史者，胆囊癌发病风险亦增加［１，１１］。•１．６胆道系统感染•慢性细菌性胆管炎明显增加了胆管黏膜上皮组织恶变的风险。常见的致病菌是沙门氏菌（如伤寒沙门氏菌、副伤寒沙门氏菌）和幽门螺杆菌，伤寒带菌者中胆囊癌患病率可增加１２倍；幽门螺杆菌携带者的胆囊癌患病率增加６倍。其发病机制可能与细菌诱导胆汁酸降解有关［１，１２］。•１．７肥胖症和糖尿病•肥胖症者［体质量指数（ＢＭＩ）＞３０ｋｇ／ｍ２］可明显增加胆囊癌发病率，其ＢＭＩ每增加５ｋｇ／ｍ２，女性患胆囊癌风险增加１．５９倍，男性增加１．０９倍。肥胖症引起的代谢综合征可增加患胆囊癌的风险，如糖尿病是形成结石的危险因素，糖尿病与结石协同促进胆囊癌的发生［１］。•１．８年龄和性别•胆囊癌发病率随年龄增加呈上升趋势，２０～４９岁发病率为０．１６／１０万；５０～６４岁为１．４７／１０万；６５～７４岁为４．９１／１０万；＞７５岁为８．６９／１０万。此外，女性发病率较男性高２～６倍［１］。•推荐１：为了预防胆囊癌的发生，出现下列危险因素时应考虑行胆囊切除术，且胆囊标本应广泛取材进行病理学检查：（１）直径＞３ｃｍ的胆囊结石；（２）合并有胆囊壁不均匀钙化、点状钙化或多个细小钙化的胆囊炎以及瓷性胆囊；（３）胆囊息肉直径≥１０ｍｍ；胆囊息肉直径＜１０ｍｍ合并胆囊结石、胆囊炎；单发或无蒂的息肉且迅速增大者（增长速度＞３ｍｍ／６个月）；•（４）合并胆囊结石、胆囊炎的胆囊腺肌症；（５）胰胆管汇合异常合并胆囊占位性病变；（６）胆囊结石合并糖尿病。（推荐等级Ａ级，证据等级Ⅰ级）•推荐２：出现下列情况时，建议间隔６～１２个月行彩色多普勒超声动态检查胆囊：（１）胆囊息肉；（２）年龄超过５０岁，特别是女性；（３）肥胖症；（４）有胆石症或胆囊癌家族史。（推荐等级Ａ级，证据等级Ⅰ级）•２胆囊癌的ＴＮＭ分期和病理学类型•２．１胆囊癌的ＴＮＭ分期•美国癌症联合委员会（ＡＪＣＣ）和国际抗癌联盟（ＵＩＣＣ）联合发布的ＴＮＭ分期在胆囊癌各种分期方法中应用最广泛（表１）［１３－１４］。•其提供了胆囊癌临床病理学诊断的统一标准，对胆囊癌的局部浸润深度、邻近脏器侵犯程度、门静脉和肝动脉受累情况、淋巴结及远处转移等临床病理学因素给予了全面评估，有助于胆囊癌的可切除性评估、治疗方法的选择及预后判断。•２．２胆囊癌病理学类型•根据ＷＨＯ２０１０年版胆囊癌病理学分型（表２）［１４］，最常见的病理学类型为腺癌。其他还包括：腺鳞癌、鳞癌、未分化癌，神经内分泌来源肿瘤及间叶组织来源肿瘤等。部分肿瘤虽属良性病变，但其生物学行为介于良性和恶性之间，术后需密切随访。•推荐３：胆囊癌的ＴＮＭ分期标准及病理学分型有助于治疗方式的选择和患者预后的判断。（推荐等级Ａ级，证据等级Ⅰ级）•３诊断依据••除了临床表现（如右季肋区疼痛、包块、黄疸等）和实验室检查以外，胆囊癌临床诊断主要依赖影像学检查。•３．１彩色多普勒超声检查•彩色多普勒超声检查是筛查胆囊癌最常用方法，其表现为：（１）息肉型；（２）肿块型；（３）厚壁型；（４）弥漫型［１５］。•３．２内镜超声（ＥＵＳ）检查•ＥＵＳ检查经十二指肠球部和降部直接扫描胆囊，可精确显示胆囊腔内乳头状高回声或低回声团块及其浸润囊壁结构和深度，以及肝脏、胆道受侵犯的情况［１５］。•３．３多排螺旋ＣＴ（ＭＳＣＴ）检查•ＭＳＣＴ检查准确率为８３．０％～９３．３％，动态增强扫描可显示肿块或胆囊壁的强化，在延迟期达高峰，可显示胆囊壁侵犯程度、毗邻脏器受累及淋巴结转移情况［１６－１７］。•３．４磁共振成像（ＭＲＩ）检查•ＭＲＩ检查准确率为８４．９％～９０．４％，动态增强扫描呈现快进慢出的特性，必要时可联合血管成像及磁共振胰胆管成像（ＭＲＣＰ）检查，可诊断肿瘤大小、肝脏侵犯程度、是否合并胆管扩张、血管侵犯、腹腔淋巴结转移及远处转移等［１８］。•３．５正电子发射计算机断层显像（ＰＥＴ）检查•ＰＥＴ检查对胆囊癌灵敏度高，可发现胆囊癌早期病变，并可检出直径≤１．０ｃｍ的转移淋巴结和转移病灶［１９－２０］。•推荐４：彩色多普勒超声检查常作为胆囊癌的首选筛查手段；ＭＳＣＴ和（或）ＭＲＩ、ＥＵＳ检查可进一步判断肿瘤浸润程度和肝脏、血管受累情况，以及是否有淋巴结转移及远处转移。ＰＥＴ检查不推荐作为常规检查方法，可作为补充诊断手段，有助于判断局部和全身转移病灶。（推荐等级Ａ级，证据等级Ⅰ级）•４病情评估••胆囊癌病情评估包括Ｔ分期评估、淋巴结转移评估、术中再次分期评估及可切除性评估，旨在为选择合适的治疗方法提供依据。•４．１胆囊癌Ｔ分期评估•胆囊癌局部浸润深度是决定手术方式的基础。Ｔ１和Ｔ２期多为隐匿性胆囊癌，术前影像学分期较困难，其分期主要依靠术中快速冷冻切片病理学及术后病理学检查；Ｔ３和Ｔ４期根据术前影像学检查结果可作出临床分期。由于彩色多普勒超声检查易受肠道气体干扰，对病灶及淋巴结情况显示不清楚，术前临床Ｔ分期主要依靠ＭＳＣＴ及ＭＲＩ检查。•Ｔ３期肿瘤ＭＳＣＴ检查显示：胆囊浆膜层肿瘤结节，其与邻近器官之间的脂肪层消失，侵犯肝脏或一个邻近器官［１７，２１］；ＭＲＩ检查显示：Ｔ１期反相位显示胆囊外层低信号层破坏提示侵犯肝脏或一个邻近器官［２２－２３］。Ｔ４期肿瘤ＭＳＣＴ及ＭＲＩ检查均显示：肿瘤侵犯门静脉或肝动脉主干，侵犯２个或２个以上的邻近器官［１７，２１－２３］。•４．２淋巴结转移评估•胆囊的淋巴回流首先沿胆总管旁淋巴结（１２ｂ组）向离肝方向回流，并与门静脉后（１２ｐ组）和胰头后上方（１３ａ组）淋巴结汇合后流入腹主动脉旁（１６组）淋巴结。现已明确１３ａ组淋巴结系胆囊癌淋巴转移第一站淋巴结和第二站淋巴结的分界点，１６组淋巴结是胆囊癌淋巴结远处转移的分界点。•超声检查对肝门区、胰头周围及腹膜后的淋巴结显示较好，但对肠系膜根部的淋巴结显示不理想，ＣＴ、ＭＲＩ检查对各区域的淋巴结都可较好显示。目前，从影像学角度判定淋巴结是否转移常根据以下几个方面：淋巴结的最短径≥５ｍｍ；强化；融合分叶或毛刺状；淋巴结内部坏死等［１７，２２］。•４．３术中再次分期评估•可根据术中超声、快速冷冻切片、淋巴结活组织检查或经皮穿刺细胞学检查、诊断性腹腔镜探查对是否存在远处转移进行评估，若病理学检查发现不典型增生或怀疑有恶变者，需扩大取材行病理学检查以指导治疗方式。术中应常规行胰头后上方（１３ａ组）、腹主动脉旁（１６组）淋巴结活组织检查，以准确判断淋巴结转移情况及决定淋巴结清扫范围：•（１）１３ａ组淋巴结是胆囊癌淋巴结转移第一站淋巴结和第二站淋巴结的分界点，其阳性提示第二站淋巴结有转移；（２）１６组淋巴结是胆囊癌淋巴转移的终点，其阳性可作为放弃根治术的依据。术中为获取肿瘤的精确分期，应清扫至少６枚淋巴结。对于术前评估为Ｔ３期及以上胆囊癌，因容易发生腹膜、肝脏远处转移，可考虑先行腹腔镜探查，以避免不必要的开腹手术。•４．４胆囊癌可切除性判断•应根据患者一般状况，肝脏和其他重要脏器功能及肿瘤分期等情况进行综合评估。根据ＭＳＣＴ及ＭＲＩ影像学检查结果对胆囊癌分期进行评估。需要联合大范围肝切除者，术前应量化评估肝功能储备和肝脏体积，进而确定患者必需功能性肝体积和安全肝切除量。•合并黄疸者预留肝脏体积（ｆｕｔｕｒｅｌｉｖｅｒｒｅｍｎａｎｔ，ＦＬＲ）需＞４０％，具体标准可参考《肝切除术前肝脏储备功能评估的专家共识（２０１１版）》［２４］，以及中华医学会外科学分会胆道外科学组和解放军全军肝胆外科专业委员会制订的《肝门部胆管癌诊断和治疗指南（２０１３版）》［２５］。•胆囊癌可根治切除的条件包括：（１）胆囊及邻近脏器癌灶和区域性转移淋巴结可清除；（２）剩余肝脏功能可代偿，且其脉管结构完整性可保存或重建；（３）手术创伤患者可耐受。•推荐５：经临床和超声检查怀疑胆囊癌的患者，应常规行肝脏ＭＳＣＴ和（或）ＭＲＩ检查，以准确评估肿瘤侵袭范围和淋巴结转移情况。（推荐等级Ｂ级，证据等级Ⅲ级）•推荐６：胆囊癌术中应常规行胰头后上方（１３ａ组）或腹主动脉旁（１６组）淋巴结活组织检查，以准确判断淋巴结转移情况及决定淋巴结清扫范围。（推荐等级Ｂ级，证据等级Ⅲ级）•推荐７：对于可能需联合大范围肝切除的患者，术前应常规行预留肝脏结构评估和预留肝脏体积量化评估，以准确判断患者的必需功能性肝体积和预留功能性肝体积。（推荐等级Ｂ级，证据等级Ⅲ级）•５胆囊癌的治疗•５．１外科治疗原则•根治性手术是原发性胆囊癌患者获得治愈可能的唯一方法［２０，２６］。胆囊癌的外科治疗应在具有丰富经验的胆道外科医师和病理科医师的医疗中心内完成。手术方式的选择应基于胆囊癌的ＴＮＭ分期［２６－２７］。•５．１．１肝切除范围：根据不同Ｔ分期的肿瘤入侵肝脏的途径和范围确定肝切除范围，包括肝楔形（距胆囊床２ｃｍ）切除、肝Ｓ４ｂ＋Ｓ５切除、右半肝或右三肝切除。•（１）Ｔｉｓ或Ｔ１ａ期胆囊癌侵犯胆囊黏膜固有层。此期多为隐匿性胆囊癌，行单纯胆囊切除术后５年生存率可达１００％，不需再行肝切除术或二次手术［１，２６－２７］。•（２）Ｔ１ｂ期胆囊癌侵犯胆囊肌层。由于胆囊床侧胆囊没有浆膜层，肿瘤细胞