郭桂芳--兽用化学药品注册资料要求形式审查要点及常见问题

兽用化学药品注册资料要求形式审查要点及常见问题农业部兽药评审中心郭桂芳2011年7月17日一、新兽用化学药品注册分类及监测期期限注册分类化学药品（抗生素）监测期期限一类药国内外未上市销售的原料及其制剂。1、合成或半合成的原料及其制剂2、天然物质提取或通过发酵提取的新的有效单体及其制剂。3、用拆分或合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；4、由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的原料及制剂；5、其他。5年（前3项）4年（第4项）一、新兽用化学药品注册分类及监测期期限注册分类化学药品（抗生素）监测期期限二类药国外已上市销售但在国内未销售上市的原料药及制剂。3年三类药改变国外已上市销售的原料药及制剂。1、改变药物的酸根、碱基（或金属元素）；2、改变药物的成盐、成酯；3、人用药物转为兽药。3年四类药国内外未上市销售的制剂。1、复方制剂，包括以西药为主的中西复方制剂；2、单方制剂。3年一、新兽用化学药品注册分类及监测期期限注册分类化学药品（抗生素）监测期期限五类药国外已上市销售但在国内未上市销售的制剂：1、复方制剂，包括以西药为主的中西复方制剂；2、单方制剂。3年注：1、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的原料药（其制剂已在国内上市销售），不设监测期。2、进口兽药注册分类：未在国内外获准上市销售的兽药，为第一类；其他为二类。对于进口兽药注册不设监测期。二、审评时限（430-460个工作日）1、形式审查10个工作日。2、评审期限120个工作日。3、申请人补充资料期限120个工作日（申请人应在6个月内补齐有关试验或资料，逾期未补证的，视为自动撤回注册申请）。4、样品检验和质量标准复核期限120-150个工作日（初次样品检验不合格的，申请人可以再送样复核检验一次。仍不合格的将不予批准注册）。5．农业部自收到技术评审和复核检验结论之日起60个工作日内完成审查。正确理解442号公告今天要讲的内容都是围绕442号公告的要求，要正确的理解它。才能把握它，任何一个法律法规在具体实践中，都有可能反应出它的瑕疵与不完善的地方，有待于修订。理解1、站在442号公告外去看。它只是资料要求的一把最低的尺子。研发一个新兽药所作的工作要远远超越这把尺子。你的论点是新兽药的安全、有效、质量可控。你的文献资料、试验是你的理论依据和实践依据。你觉得怎样论证更充分，你是从上而下的论证，是实践者，所以最有发言权。要依据这把尺子，但同时又不能完全拘泥于它。正确理解442号公告理解2、要看到它发挥的的巨大作用，442号公告使新兽药注册更加合理、分类更加规范、要求更加明细。同时看到它的不足，442号公告明确规定，提交申请新兽药注册的样品时应提供样品制备车间的《兽药GMP》证书复印件，这一要求给申报者带来一定的难度。新的原料药尚未批准，新的企业拿不到《兽药GMP》证。目前生化制品越来多近两年来一些生化制品陆续有人申报，如转移因子、胸腺肽等，它们是利用动物体内免疫器官制作成的生化制品，针对靶动物进行特异性和非特异性的免疫，调动内源因素，达到预防和控制动物疾病的目的。这是介于生物制品及化学药品之间的一类产品，如何归属，申报资料如何要求，442号公告中还是空白。正确理解442号公告理解3：变更注册增加靶动物、增加新得功能主治和新得适应症，所提交的材料无论是药理、残留、临床不亚于3类新兽药甚至超过2类的要求。缓释制剂无论从工艺、药学、药理、临床等不亚于新兽药但注册分类对它没有列入分类。理解4：442号公告中明确规定提供标准物质或对照物质，并说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。从平时申报资料审评中发现，此项是申报材料中问题最大一块。一是一些申报者可能确实没有能力提供标准物质工艺资料。二是某些品种在国内人药已有标准品或对照品，即使人药也没有，但很多标准品或对照品均来自于外国试剂公司或原料厂。三是认为对照物质的制备方法因为知识产权保护问题通常不愿提供，而只能提供检验标准和检验报告。三、形式审查不及格率高达60%原因：1、申报者对422号公告要求及理解把握不够全面及理解的角度不同；2、告知强度不够。3、产生的负面效果：延缓注册时间。四、化学药品注册资料项目第一部分综述资料（1-6#资料）第二部分药学研究资料（7-16#资料）第三部分药理毒理研究资料（17-27#资料）第四部分临床试验资料（28-30#资料）第五部分残留试验资料（31-33#资料）第六部分生态毒性试验资料（34#资料）注：申请用于非食品动物的新兽药注册，可以免报资料项目31-33#资料。五、综述资料要求、审查要点及常见问题1、兽药名称（1）通用名称a、原料药名称应科学、明确、简短；词干已确定的译名应尽量采用，使同类药品能体现系统性；b、药品的中文名应尽量采用药典委员会组织编订的《中国药品通用名称》的名称，在申报新兽药时应尽量按照此名称进行命名；没有的，可按上述原则进行合适命名；c、药品的英文名应尽量采用世界卫生组织编订的国际非专利药名（InternationlNonproprietaryNamesforPharmaceuticalSubstances，简称INN）；INN没有的，可采用其他合适的英文名称；d、制剂的名称一般由原料名（全称，在前）和剂型名（在后）两部分组成（如盐霉素钠预混剂）。复方制剂中含有两种主药的，可以采用两种原料名全称加剂型名命名，名称中不能有标点符号（盐酸氨丙啉乙氧酰胺苯甲酯预混剂）；主药两种或以上的，可以采用以主药加剂型命名，前面加“复方”（如复方磺胺嘧啶钠注射液）；也可以几个药名减缩加剂型命名（如安钠咖注射液）。（一）综述资料五、综述资料要求、审查要点及常见问题1、兽药名称（2）化学名（原料）（3）英文名（4）汉语拼音（5）化学结构式(原料)（6）分子式（原料）（7）分子量（原料）（8）命名依据（一）综述资料五、综述资料要求、审查要点及常见问题2、证明性文件（1）申请人合法登记证明文件：新兽药注册审查：企业应提供营业执照复印件，事业单位应提供组机构代码证或法人证书复印件进口兽药注册审查：a允许兽药上市销售的证明性文件、公证文书及其中文译文。b境外厂商代表机构：代表机构登记证c境外厂商代理机构：委托、公正文书，机构营业执照（一）综述资料2、证明性文件（2）《兽药生产许可证》复印件（3）样品制备车间《兽药GMP证书》复印件审查：GMP证书上的剂型应与申报品种的剂型相对应；仅申报制剂时还需提供原料生产单位的《兽药GMP证书》复印件。（4）新兽药或新制剂使用的工艺、处方专利情况：（5）所用工艺、专利权属状态说明：审查：对申请的兽药或者使用的处方、工艺等专利情况及其权属状态进行说明。（一）综述资料五、综述资料要求、审查要点及常见问题2、证明性文件（6）对他人的专利不构成侵权的保证书审查：对他人的专利不构成侵权的保证书原件，联合申报单位均需盖章。（7）兽药临床试验批准文件审查：指新药生产地的省级《兽药临床试验批准文件》原件。（8）内包装材料和容器符合药用要求证明性文件审查：直接接触兽药的包装材料和容器符合药用要求的证明性文件，《国家食品药品监督管理局药品包装用材料和容器注册证》、《药包材企业生产许可证》。（一）综述资料五、综述资料要求、审查要点及常见问题3、立题目的与依据（1）国内外该申报产品的研发、上市销售现状及相关文献资料，或国内外生产、使用情况综述。（2）复方制剂的组方依据。为什么这样做？对形成的结论进行论证（一）综述资料五、综述资料要求、审查要点及常见问题4、对研究结果的总结及评价（1）对主要研究成果进行总结。（2）从安全性、有效性、质量可控性等方面进行综合评价。审查要点：药学部分：内容应涵盖原料和制剂的生产工艺或制剂的处方研究；质量研究工作试验；药物稳定性研究试验。药理毒理部分：内容应涵盖主要药效学、安全药理学、微生物敏感性、药代动力学、毒性试验研究或文献资料的综述；临床试验和残留试验研究综述。（一）综述资料五、综述资料要求、审查要点及常见问题5、说明书样稿、起草说明及最新参考文献审查要点：（1）说明书起草的依据：是不是基于国内外临床实验结果进行制定。（2）说明书各项内容是否有有起草说明，说明书记载项目，格式、内容、用语要是否正确。（起草时参照农业部第242号《兽药标签和说明书编写细则》（3）进口兽药注册还需提供生产企业所在国家（地区）兽药管理部门核准的原文说明书及上市使用的说明书实样，并附中文译文。相关最新或原发厂商最新版的正式说明书原文及中文译文。（一）综述资料五、综述资料要求、审查要点及常见问题6、包装、标签设计样稿审查要点：（1）内容：是不是依据产品的质量标准及说明书的内容而制定，格式及标识是否正确。起草时参照《标签和说明书管理办法》和《标签和说明书编写细则》规定。（2）进口兽药注册还需提供该兽药生产企业所在国家或地区上市使用的包装、标签实样。以上6项为综述资料，申报一至五类的化学药品都需要提供。（一）综述资料五、综述资料要求、审查要点及常见问题（一）综述资料出现最多的问题1、证明性文件不/或齐全不/或盖章不/或是原件或超出有限期。2、进口兽药企业存在的问题a委托中国代理机构申报的《委托书》、《营业执照》复印件、公证文书及其中文译文《外国企业常驻中国代表机构登记证》、b生产企业所在国家管理机构出具的允许上市销售证明性文件未提供或已过有效期（一）综述资料五、综述资料要求、审查要点及常见问题c提交的英文说明书（原文说明书与翻译的中文说明书存在差异），扩大靶动物的适应范围，删减注意事项和不良反应，扩大有效期限及贮藏条件。d进口兽药企业未提供生产企业所在国家（地区）兽药管理部门核准的原文说明书及上市使用的说明书实样。（一）综述资料五、综述资料要求、审查要点及常见问题（二）申报资料整理中常见问题及注意事项1、按照申报新兽药的种类分别编写成册，原料药和各种制剂应分别按申报资料要求编写资料，一个剂型装订成一本。为便于区别不同剂型的资料，建议申报企业用不同颜色的封面进行装订。2、封面上应标明申报药物名称，新兽药分类、申报单位，并有所有申报单位的盖章。联合申报的单位都要有公章。3、申报材料至少有一份应为原件。知识产权承诺书；样品检验报告；授权委托书；临床及相关试验报告、处方、工艺等专利不侵权保证书及权属状态的科技查新报告等，应是加盖单位公章或（负责人签字）原件。科技查新报告等。4、按照注册资料要求逐项整理资料，如某一项试验不涉及的，可在目录中和正文标题下注明“免报”。（一）综述资料五、综述资料要求、审查要点及常见问题（二）申报资料整理中常见问题及注意事项5、每本资料均应有目录表。6、申报的原料和各项制剂中涉及的资料有重复的，只需在一份资料提供，其他资料中如需引用，只需注明引用处即可，不要重复提供资料。7、试验所涉及的图谱应附在相应申报资料后，并在每个图谱（病理组织切片图谱应是彩色的）上均详细标注试验名称、试验样品、样品批号、试验日期等信息。8、申报资料中所涉及的参考文献可附在相应资料后，如文献较多，可单独另编成册。（一）综述资料五、综述资料要求、审查要点及常见问题（三）多家联合研制的新药申报注意事项1、《兽药注册办法》第五条规定：联合研制的新兽药，可以由其中一个单位申请注册或联合申请注册，但不得重复申请注册；联合申请注册的，应当共同署名作为该新兽药的申请人；2、申报资料时，多家单位可联合起草授权委托书，委托一家单位作为申报联系单位，在以下的资料中可由该单位全权负责，在技术评审时该单位负责并提供有关补充资料。（一）综述资料六、药学研究资料要求、形式审查要点及常见问题7、药学研究综述资料审查要点：理解为药学研究资料的总结，含以下几点（1）合成工艺研究试验概述（2）结构确证资料概述：紫外光谱、红外光谱、液相色谱、质谱、核磁共振试验。（3）剂型选择和处方筛选研究概况（4）质量研究和质量标准制定概况（5）稳定性研究概述（6）国内外文献资料综述*申报一至五类的化学药品都需要提供第7项资料。（二）药学研究资料六、药学研究资料要求、形式审