H型高血压防治措施

1H型高血压防治措施山西省煤炭中心医院李友文5/16/2020同型半胱氨酸制病机制氧化应激反应，导致内皮细胞和内质网损伤破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态引起血管平滑肌细胞的增殖和胶原的合成Stroke.2004;35:345-347.Homocysteine(Hcy):含巯基的氨基酸，蛋氨酸的中间代谢产物1969冠状动脉血脑屏障眼底血管外周静脉5/16/2020受遗传和环境因素影响中国75%的高血压患者伴有高Hcy六大城市研究（北京、上海、南京、沈阳、哈尔滨、西安）NEnglJMed2006;2010；北京大学学报(医学版)2007(39)中华医学杂志2008，88（42）:2957-2961MTHFRTT基因型频率高我国：25％美国：1－12％叶酸严重缺乏我国：20－60％美国：0.06%5/16/2020高Hcy和高血压协同增加血管事件风险28倍JAMA.1997,277:1775-17815/16/2020“H型”高血压H-typeHypertension伴有血浆同型半胱氨酸升高的原发性高血压定义为H型高血压Hypertensivepatients,co-morbidwithelevatedplasmahomocysteine（hcy）levels,aredefinedasH-typehypertension.中华内科杂志2008,47(12)：976-75/16/2020同型半胱氨酸（Hcy）中国高血压患者心血管八大危险因素之一1、高血压分级2、男性55岁，女性65岁3、吸烟4、糖耐量异常和（或）空腹血糖受损5、血脂异常6、家族史7、腹型肥胖或肥胖8、血同型半胱氨酸升高（≥10μmol/L）5/16/20202012中国脑卒中大会H型高血压中国卒中最重要的危险因素卫生部脑卒中筛查与防治工程办公室对全国六省市41家卒中基地的数据分析H型高血压5/16/2020SOURCE:CDC/NCHS,NationalVitalStatisticsSystem.ChartbookHealth,UnitedStates,2008有效控制H型高血压预防卒中的新思路1950196019701980199020002005Year10,00010010Deathsper100,000population(logscale)心脏病19851990199520002005Year1501000Mortality(1/100000)50USALishengLiu,CardiovasculardiseasesinChina,Biochem.CellBiol.85:157–163(2007)1385421147China脑卒中脑卒中心脏病5/16/2020H型高血压的治疗方法？5/16/2020最新中国高血压防治指南中的H型高血压治疗药物中华高血压杂志2011,19:701-743国家I类新药自主知识产权唯一获SFDA批准适应症国家医保用药国家基本药物用药5/16/2020依叶®治疗H型高血压的组方基石基因组方分子协同循证验证5/16/2020食物蛋白蛋氨酸四氢呋喃（THF）S－腺苷甲硫氨酸（Adomet）(MTHFR)亚甲基四氢叶酸还原酶甲基化四氢叶酸（CH3THF）丝氨酸胱硫醚半胱氨酸（cysteine）α-酮丁酸亚甲基四氢叶酸（CH2THF）S－腺苷同型半胱氨酸（AdoHC）B12甲硫氨酸合成酶（MS）蛋氨酸环路同型半胱氨酸（HOMOCYSTEINE）B6胱硫醚-ß-合成酶（CBS）转硫酸基途径叶酸（Folate）亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）甲基化四氢叶酸生产的限速酶5/16/2020C胞嘧啶T胸腺嘧啶A丙氨酸V缬氨酸Trabetti,E.JApplGenet,2008.49(3):p.267-82.MTHFR基因C677T基因多态性位于人类1号染色体1p36.3.，分为野生CC型，杂合CT型，纯合突变TT型5/16/2020MTHFR基因型C677T多态性和HcyMTHFR677CTMTHFR耐热性Hcy再甲基化障碍Hcy升高与CC基因型相比，TT型患者Hcy水平升高25%左右Frosst,P.,etal.NatGenet,1995.10(1):p.111-3.McNulty,H.,etal.ProcNutrSoc,2008.67(2):p.232-7.5/16/2020MTHFRC677TTT基因型与高Hcy相关051015202530CCCTTTTotal11.712.823.115.1MTHFRC677T基因型tHcymicromol/LP=0.000P=0.000高血压患者TT基因型Hcy水平约比CC/CT基因型高一倍ActaUniversitatisMedicinalisAnhui2006;41:639-425/16/2020ACEI的药物基因组学TT基因型的高血压患者对ACEI类药物更敏感5/16/2020MTHFRTT基因型同型半胱氨酸升高2倍对ACEI类药物最敏感基因决定组方+5/16/2020依叶®治疗H型高血压的组方基石基因组方分子协同循证验证5/16/2020CellBiochemBiophys.2010;57:49–58CSE:胱硫醚γ裂解酶同型半胱氨酸HCY竞争CSE酶，导致H2S的含量降低，继而：活化血管内皮ACE促进细胞内肾素合成促进肾素从细胞内的分泌，导致循环肾素水平增加H型高血压的协同制病机制高Hcy协同ACE作用于肾素-血管紧张素系统5/16/2020CellBiochemBiophys.2010;57:49–58依叶®协同阻断H型高血压致病分子通路5/16/2020依叶®治疗H型高血压的三大组方基石基因组方分子协同循证验证5/16/2020Tabel3.EffectofRandomizdeTreatmentAssignmentonthePrimaryOutcomeinPrespecifiedandExploratorySubgroupsCharacteristicNo.ofPatientsaNo.ofEvent(%)aRelativeRisk(95%ConfidenceInterval)PValueforInteractionActivePlaceboActivePlaceboOverall27212721406（14.9）390（14.3)1.03(0.90-1.19)AspirinYes14461385270(18.7)244(17.6)1.07(0.90-1.28).37NO12741336136(10.7)146(10.9)0.93(0.73-1.17)β-BlokersYes684697125(18.3)123(17.7)1.04(0.81-1.34).93NO18871883263(13.9)249(13.2)1.03(0.87-1.23)Lipid-loweringdrugsYes914938178(19.5)171(18.2)1.05(0.85-1.30).83NO10871783228(12.6)219(12.3)1.02(0.85-1.23)Angiotensin-convertingenzymeinhibitorsYes627668102(16.3)125(18.7)0.81(0.63-1.06).03NO19571920287(14.7)247(12.9)1.15(0.97-1.36)依叶®（ACEI/叶酸）组方进一步降低血管风险JAMA2008;299:2027-36结论：ACEI/叶酸组方为基础，可进一步降低心脑血管事件风险19%WAFACS研究:5442例，平均随访7.3年，随机、对照、双盲研究5/16/2020依叶®治疗H型高血压的独特优势首创剂量独特复方5/16/2020美国医学研究所推荐成人每天从补充剂和强化饮食中摄取的叶酸应不超过1mg5/16/2020大量叶酸积累可能导致叶酸逃逸gene大量叶酸积累导致甲基过剩，DNA超甲基化，引起基因沉默5/16/2020依叶®独特配比剂量降Hcy疗效最佳5/16/2020EfficacyofFolicAcidSupplementationinStrokePrevention:NewInsightfromaMeta-analysisIntJClinPract2012;66:544-551全球15项RCT结果，共纳入55,764人的荟萃分析依叶®独特配比剂量显著降低卒中风险5/16/2020来自1966-2006全球8项RCT队列，共纳入16,000例患者的荟萃分析结论：1、持续干预36个月，方显著降低卒中风险29%2、Hcy有效下降≥20%，方显著降低卒中风险23%依叶®复方长期、有效控制H型高血压Lancet2007;369:1876-825/16/2020依叶®复方安全性最佳依那普利与叶酸间相互反应最少，杂质比最低5/16/2020依叶中叶酸的溶出快于且高于叶酸单方制剂，与依那普利溶出曲线呈现高度的重合，最大程度实现两个主药在体内的协同作用叶酸溶出曲线比较依叶中叶酸与依那普利溶出曲线依叶®独特复方工艺协同起效5/16/2020依叶®的临床应用一、适应症•H型高血压，即伴有同型半胱氨酸升高（Hcy≥10μmol/L）的原发性高血压二、用法用量•口服，每日1次，一次一片。•长期服用5/16/2020血管紧张素转换酶抑制剂存在咳嗽的原因最常见，国外临床试验中约5%~10%的患者发生干咳，国内患者咳嗽的发生率可能更高一些，但常与肺部充血或伴随的疾病如呼吸道疾病难以区别。咳嗽并非剂量依赖性，通常发生在用药1周至数月之内，程度不一，夜间更为多见。咳嗽较重的患者有时需要停药，停药后干咳一般在1周内基本消失。5/16/2020ACEI:同时干预RAS和KKS系统，发挥双系统保护作用扩张血管ProstacyclinNOtPA收缩血管ICAM-1,VCAM-1生长因子氧自由基形成PAI-1平滑肌细胞增生基质降解对抗血管紧张素II作用的蛋白内皮功能异常炎症反应凝血动脉粥样硬化缓激肽血管紧张素II无活性肽血管紧张素I--ACEIFerrariR.ExpertRevCardiovascTher.2005;3:15-29.干咳是治疗有效的一种快速敏感反应患者使用ACEI干咳率更高，同时血管保护和死亡率下降也更明显5/16/2020治疗H型高血压疗效优于单纯降压5/16/2020固定复方依叶®达标优势显著◆降低Hcy相对有效率提高10%◆降压或降低Hcy相对有效率提高22%综合达标显著优于联合用药中国新药杂志2009,18(17):1635-40有效：Hcy下降幅度≥20%或降至＜10μmol/L5/16/2020依叶®与依那普利降压平稳性的比较依叶II+III期临床试验数据5/16/2020依叶®H型高血压起始联合治疗的核心选择5/16/2020易患H型高血压的人群1、有卒中家族史的高血压患者2、40岁以上的男性高血压患者3、合并其它心血管危险因素的高血压患者4、已发生靶器官损害的高血压患者5、MTHFR677TT基因型的原发性高血压患者5/16/2020小结◆H型高血压是中国心脑血管疾病最重要的危险因素◆依叶®H型高血压首选基础用药–基因组方、首创剂量、独特处方–安全、有效、方便有效控制H型高血压显著降低卒中风险谢谢！