解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》

解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•噻嗪类利尿剂用于治疗高血压已超过50年。•因其良好的疗效、高性价比、增强其他降压药效力，并降低病残率和死亡率，至今仍为高血压治疗中的一线用药。•然而，随着钙拮抗剂（CCB）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）的问世，利尿剂在高血压患者中的使用率明显降低。•国内三甲医院门诊的问卷调查结果显示，受访医生中仅有12%在使用利尿剂进行降压治疗。背景与现况解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•1.1利尿剂的分类•襻利尿剂：如呋塞米、托拉塞米、布美他尼•噻嗪类利尿剂，可分为噻嗪型和噻嗪样利尿剂。前者：氢氯噻嗪；后者氯噻酮、吲达帕胺和美托拉宗。•保钾利尿剂：氨苯蝶啶、阿米洛利、螺内酯和依普利酮（醛固酮拮抗剂）1利尿剂的临床药理学解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•1.2噻嗪类利尿剂的降压机制•初期降压机制：通过利尿使血浆和细胞外液容量减少。但激活SAS和RASS，部分抵消了噻嗪类药物的降压作用。•长期降压机制：降低外周血管阻力。可能是因其排钠而降低血管平滑肌细胞内Na+的浓度，通过Na+-Ca2+交换，使胞内Ca2+减少，从而降低血管平滑肌对血管收缩物质的反应性。1利尿剂的临床药理学解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•1.3药代动力学特点•噻嗪样利尿剂的氯噻酮、吲达帕胺的清除半衰期和作用持续时间均长于噻嗪型利尿剂氢氯噻嗪和苄氟噻嗪。1利尿剂的临床药理学解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•1.4噻嗪类利尿剂的降压疗效•低剂量噻嗪类药物可提供接近全效的降压作用。如氢氯噻嗪每日剂量大于50mg时，并不能使降压作用加强，而不良反应却明显增加。•除美托拉宗外，噻嗪类药物在肾功能中度损害时（血肌酐＞180umol/L）疗效明显降低。1利尿剂的临床药理学解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•1.4噻嗪类利尿剂的降压疗效•1.4.1氢氯噻嗪•2008年，Messerli对18项中小剂量氢氯噻嗪降压研究进行了荟萃分析，结果表明，氢氯噻嗪降低诊室血压与其他药物类似，但其降低24小时动态血压显著逊于ACEI、β受体阻滞剂、CCB、和ARB，血压差值达6/4mmHg。1利尿剂的临床药理学解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•1.4噻嗪类利尿剂的降压疗效•1.4.2氯噻酮•2009年发表的一项较小规模的交叉试验结果表明，25mg氯噻酮对收缩压的降低作用强于氢氯噻嗪50mg，且在夜间较氢氯噻嗪进一步降低收缩压7mmHg。•2010年一项收集了108个氢氯噻嗪和29个氯噻酮降压试验的荟萃分析结果表明，氢氯噻嗪和氯噻酮平均剂量为33和25mg/d，收缩压分别平均降低17和23mmHg。提示要达到相同疗效，氢氯噻嗪需更高剂量。两药对血钾的影响相当。1利尿剂的临床药理学解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•1.4噻嗪类利尿剂的降压疗效•1.4.3吲达帕胺•降低收缩压和舒张压的谷峰比分别为89%和85%，其疗效与常规剂量的氨氯地平和坎地沙坦相同。•吲达帕胺缓释片1.5mg/d降低老年患者收缩压幅度明显大于氢氯噻嗪25mg/d，且对血钾影响很小，对糖耐量和脂质代谢无不良影响。1利尿剂的临床药理学解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•1.4噻嗪类利尿剂的降压疗效•虽然氢氯噻嗪是大多数单片复方制剂中的主要成分，但其降压疗效弱于氯噻酮和吲达帕胺，以及在改善患者长期预后方面是否存在差异，值得关注。1利尿剂的临床药理学解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•2.1利尿剂降压治疗的循证医学证据•2.1.1利尿剂降压治疗的初期证据•1960年代首次进行了安慰剂对照的临床降压研究，即美国退伍军人管理局协作研究，证实噻嗪类能够降低舒张压增高的男性高血压患者的主要心血管事件危险。当时使用剂量为50~100mg•1970年代发表的HDFP研究结果显示，以噻嗪类为基础的阶梯治疗组的血压控制率较一般治疗组高，总死亡率明显降低。2利尿剂降压治疗的循证证据解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•2.1利尿剂降压治疗的循证医学证据•2.1.2降压与降脂治疗预防心脏病发作研究及有关荟萃分析•降压与降脂治疗预防心脏事件研究（ALLHAT）在31000多例高危高血压患者中，比较了CCB（氨氯地平）、ACEI（赖诺普利）、α受体阻滞剂（多沙唑嗪）、利尿剂（氯噻酮）在降低主要心血管事件及次要心血管事件中的作用。•结果显示，氯噻酮在降压及降低主要心血管终点事件、肾脏事件方面与氨氯地平、赖诺普利同样有效；在预防心衰方面优于其他3种药物；在预防脑卒中及次要心血管事件方面优于赖诺普利和多沙唑嗪；但显示增加新发糖尿病的风险。2利尿剂降压治疗的循证证据解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•2.1利尿剂降压治疗的循证医学证据•2.1.2降压与降脂治疗预防心脏病发作研究及有关荟萃分析•2002年，国际降压治疗协作组（BPLTTC）对29项随机降压试验包括162341例患者的回顾分析结果表明，ACEI、CCB、利尿剂或β受体阻滞剂在降低主要终点事件方面无明显差异。•2003年，Staessen等对9项大规模临床试验结果荟萃分析，结果未显示利尿剂与钙拮抗剂在任何一种临床终点（包括总死亡率、心血管死亡率、总心血管事件、脑卒中、心肌梗死和心力衰竭）存在差异。•近期更大规模的荟萃分析结果显示，利尿剂有效降压、有效降低心血管事件；对血糖异常患者，利尿剂均不增加、甚至可减少心血管事件。•因此利尿剂作为一线降压药是合理的，尤其在经济欠发达地区。2利尿剂降压治疗的循证证据解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•2.1利尿剂降压治疗的循证医学证据•2.1.2降压与降脂治疗预防心脏病发作研究及有关荟萃分析•由于噻嗪类药物在预防高血压患者出现心血管并发症方面的作用未被其他药物超越且价格低廉，故被美国高血压预防、检测、评估与治疗联合委员会第七次报告（theseventhreportofjointnationalcommitteeonprevention,detection,evaluation,andtreatmentofhighbloodpressure,JNC7）视为起始治疗的首选用药，可单独或与其他药物联合应用。2利尿剂降压治疗的循证证据解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•2.1利尿剂降压治疗的循证医学证据•2.1.3SHEP研究及其他治疗老年高血压的研究•1991年发表的SHEP是一项大规模、多中心、随机的安慰剂对照研究，评价了氯噻酮对4736例老年收缩期高血压患者脑卒中及其他重要临床事件的预防作用，平均随访4.5年，结果氯噻酮可使脑卒中减少36%，非致命性心力衰竭和心肌梗死分别减少54%和33%。此后对受试者延长随访10年发现，氯噻酮治疗组的死亡率或非致死性心血管事件发生率仍显著低于对照组；其中合并糖尿病患者的获益更大。2利尿剂降压治疗的循证证据解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•2.1利尿剂降压治疗的循证医学证据•2.1.3SHEP研究及其他治疗老年高血压的研究•一项老年高血压的系统回顾性研究结果表明，4595例患者以利尿剂为初始用药，单药血压控制率达66%。相反2040例患者接受β受体阻滞剂治疗，血压控制率不足1/3。•ALLHAT的5年随访结果表明，在13000名年龄≥65岁患者中，氯噻酮降低收缩压的效果要分别优于ACEI（相差2mmHg，P＜0.01）和CCB（相差0.8mmHg，P=0.03）2利尿剂降压治疗的循证证据解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•2.1利尿剂降压治疗的循证医学证据•2.1.3SHEP研究及其他治疗老年高血压的研究•老老年高血压试验（HYVET）证实，与安慰剂组相比，80岁以上能独立生活的老年高血压患者接受吲达帕胺缓释片（1.5mg/d）治疗，可使各种致死性、非致死性心血管事件及死亡率均显著降低，两组间血钾、血糖、血肌酐和血尿酸水平差异均无统计学意义。2利尿剂降压治疗的循证证据解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•2.1利尿剂降压治疗的循证医学证据•2.1.3SHEP研究及其他治疗老年高血压的研究•相对年轻人而言，老年人及黑人患者一般对盐更为敏感，血浆肾素水平通常较低，RASS不如年轻人反应强烈，故利尿剂治疗效果更好。•基于上述证据，英国高血压指南从使用角度出发，建议以年龄为界，年龄≤55岁的患者可首选RASS抑制剂，年龄＞55岁患者应首选利尿剂或CCB。2利尿剂降压治疗的循证证据解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•2.1利尿剂降压治疗的循证医学证据•2.1.4联合降压的研究证据•糖尿病患者降压治疗应首选对糖代谢无不良影响的ACEI或ARB，但单药常难以控制血压，血压达标率不高。强化降压和强化降糖治疗对2型糖尿病高危患者血管疾病预防作用的析因随机研究（ADVANCE）结果表明，以培哚普利和吲达帕胺的复方制剂为基础的强化血压控制方案，可以使2型糖尿病患者心血管死亡风险减少18%，肾病并发症风险减少21%。2利尿剂降压治疗的循证证据解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•2.1利尿剂降压治疗的循证医学证据•2.1.4联合降压的研究证据•糖尿病患者血压升高具有容量依赖性特征，这是因为胰岛素抵抗和获得性盐敏感导致肾排钠减少，同时高血糖造成的高渗透压也导致血容量增加。•利尿剂带来的益处要远胜于其不良代谢影响（可与RASS抑制剂合用而减轻）。故2010年美国糖尿病学会发表的糖尿病诊疗指南主张，如果首选ACEI或ARB之后患者血压未达标，当估计肾小球滤过率（eGFR）≥30mL/（min·1.73m2）时，优先考虑加用噻嗪类利尿剂；当eGFR＜30mL/（min·1.73m2）时，则选用襻利尿剂。2利尿剂降压治疗的循证证据解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•2.1利尿剂降压治疗的循证医学证据•2.1.4联合降压的研究证据•培哚普利预防脑卒中再发研究（PROGRESS）发现，培哚普利联合吲达帕胺可使脑卒中再发风险降低43%。•国内非洛地平减少心脑血管并发症研究（FEVER）显示，与氢氯噻嗪单药治疗组相比，氢氯噻嗪联合非洛地平组收缩压、舒张压、心血管事件发生率、心血管病死亡率、全因死亡率均明显降低。•缬沙坦长期抗高血压治疗评估研究（VALUE）也证实氢氯噻嗪联合氨氯地平治疗的有效性。2利尿剂降压治疗的循证证据解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•2.1利尿剂降压治疗的循证医学证据•2.1.4联合降压的研究证据•盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏终点试验降压分支研究显示，氨氯地平/培哚普利联用在降低心血管病事件方面优于β受体阻滞剂/苄氟噻嗪。•ACCOMPLISH研究显示，氨氯地平/贝那普利在减少心血管发病率和死亡率方面优于氢氯噻嗪/贝那普利。•此两项研究的不利结果均来自于噻嗪型利尿剂，能够推广、延伸到噻嗪样利尿剂，尚需更多循证医学证据。2利尿剂降压治疗的循证证据解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•2.1利尿剂降压治疗的循证医学证据•2.1.5治疗高血压合并心力衰竭•对于急性心衰或慢性心衰失代偿期的高血压患者，应用襻利尿剂或噻嗪类利尿剂可消除体内过多滞留的液体，保持机体“干重”；又可降低血压。利尿剂、ACEI和β受体阻滞剂联用，已成为轻中度心力衰竭的标准治疗。•随机螺内酯评价研究和依普利酮治疗急性心肌梗死后心力衰竭疗效观察与生存研究证实，螺内酯和依普利酮可以改善重度心力衰竭和心肌梗死后心力衰竭患者的生存率，特别是依普利酮组，头30d心脏猝死较常规治疗组降低了37%。2利尿剂降压治疗的循证证据解读《利尿剂治疗高血压的中国专家共识》•2.1利尿剂降压治疗的循证医学证据•2.1.6治疗难以控制的高血压•容量负荷过重：是高血压难以控制的常见原因之一，与利尿剂治疗不充分、高盐摄入以及进行性肾功能不全有关。•对于此类患者，多数使用长效噻嗪类利尿剂效果更佳，且氯噻酮的降压效果优于氢氯噻嗪。其中慢性肾病患者需要选择襻利尿剂（速尿），需服3次/日，否则利尿作用消失后更促使肾对水钠潴留，此外，