数理统计在工艺验证中的应用

1数理统计在工艺验证中的应用一、常用数理统计方法工艺试验：优选法、正交试验等工艺验证：统计检验----t、µ、F、CV、符号等；统计工具----控制图、直方图、相关与回归、方差分析等。2二、基本概念（一）基本点1、数理统计是以概率论为基础建立的应用数学；2、产品质量的波动遵循一定的统计规律；3、质量控制的重点是控制系统原因所造成的波动。（二）特点1、由局部推断总体；2、以概率的大小作出推断。3（三）基本内容1、统计观察方法的设计；2、统计资料的分析；3、统计规律的实际应用。（四）含义数理统计就是通过对样本的分析来估计和推断总体。4（五）名词解释1、名词：（1）总体----指所要研究对象的全体；（2）个体----指组成总体的每一个基本单位；（3）样本----从总体中随机抽出的一部分样品。样本中所含个体的个数为样本的大小。2、抽样要求：随机性、独立性、代表性。3、抽样方法：单纯、系统、分层、整群等随机抽样方法。54、分布：常见的概率分布有----正态分布、t分布、x²分布、F分布、二项分布、泊松分布等。（1）正态分布的性质：1）正态分布的平均值µ、曲线达最大值；2）曲线与横坐标围成的区域总面积为1；3）对µ的正、负偏差绝对值相等时的概率相等；4）近µ的X概率越大，远离µ的X概率越小；6（2）正态分布（三要领）1）正态分布的位置由平均值µ决定；2）标准偏差决定正态分布形状；3）特性值落在µ±3的概率为99.7%。三、统计量1、表示中心趋向的统计量；（1）平均值（X）---各个测量值之和除以测量次数的商；1nX=Xi（样本的平均值）=1=27（2）中位数（X）数据大小顺序排列的中间数。2、表示离散程度的统计量；（1）极差（R）一组数值中最大测量值与最小测量值之差。R=Xmax—Xmin（2）标准偏差（s）所有数据对平均值的平均偏离程度。（Xi-X）²n-1（样本的标准偏差）S=8标准偏差来源1)偏差（Xi-X）2)偏差和正负偏差相加和为03)偏差平方和S=(Xi-X)24)方差S2=S/n5)标准偏差S=S29标准偏差的性质《1》标准偏差的大小，与坐标原点的位置无关；《2》标准偏差不取负值，数值大小，可衡量数据的离散程度；《3》标准偏差的单位与数据测量单位一致；《4》曲线在1处的几何意义，上部曲线向下凹，下部曲线向上凹；《5》越大，数据越分散，越小，数据越集中;《6》标准偏差比极差反映离散程度更精确，它利用了全部数据提供的信息。δ=1δ=1.510四、常用统计方法（一）统计检验1、基本概念：（1）误差随机误差---受偶然因素影响或测试不准造成；条件误差---工艺条件改变造成。统计检验是区分这两类误差的一种科学方法。11（2）自由度（forn´）指对平均值独立的数据个数。f=n-1（3）置信度（）概率判断的可靠性程度，也称显著性水平，一般取值0.05~0.01。2、变异系数（CV）或称相对标准偏差（RSD）反映数据的相对波动大小。SXCV=12示例《1》对气相层析的实验人员进行技术考核，进样10次，每次0.5µl，得色谱峰高为：142.1147.0146.2145.2143.8146.2147.3150.3149.9151.8（mm）X=146.98S=3.00CV=2.04%有经验的色谱工作人员很容易将CV控制在1%以内,可认为该实验人员的技术还不够稳定,操作不够熟练.133、假设检验（1）基本概念：假设总体具有某种特性，抽取样本，统计分析，依据“小概率事件”原理进行检验判断。小概率事件---在一次观察中可以认为基本上不会发生，通常指概率不超过0.05~0.01的事件。（2）步骤1）设H0，2）选统计量，3）确定统计量的分布，4）由样本值计算出统计量值，5）给定显著性水平，6）作出统计推断（接受或拒绝）14（3）t检验：常用于平均值的检验|t|值、P值与差别的意义|t|值P值差别的意义t0.05(n´)P0.05无显著意义t0.05(n´)P0.05有显著意义t0.01(n´)P0.01有非常显著意义15示例《2》样本均数与总体均数比较某药片标准重为100毫克，抽25片分别称重，检查压片机工作是否正常？计算得样本均数为98.4毫克，标准偏差为4.5毫克。X=98.4S=4.5µ0=100n=251）检验假设：µ=µ02）计算统计量：|X-µ0|S3）确定概率：Pn´=25-1=24查t值表,t0.05(24)=2.046,1.7782.046,P0.054）判断结果：样本均数98.4毫克与总体均数100毫克没有显著性差别，压片机工作正常。t=n=1.77816示例《3》两个样本均数的比较同一品种，不同产地的药材提取出膏率的比较。在规定的相对密度条件下测得两组数据：A464038484860463658464844（kg）----(1组)B544650525258645654545836（kg）----(2组)1）检验假设：µ1=µ22）计算：|X1–X2|S1²S2²t=2.20n2n1(X1=46.5X2=52.8S1=7.09S2=6.95n1=12n2=12)3)确定概率：Pn´=n1+n2–2=22t0.05(22)=2.07t=2.20t0.05(22)=2.07,P0.054)判断结果：两地药材出膏率有显著性差别，应指定产地。+t=17（二）相关与回归1、相关分析（1）变量关系：1）完全确定性关系---一个变量的取值完全由另一个变量的取值确定；（函数关系）2）非确定性关系---两变量间有密切关系（相关关系）（2）相关分析的目的1）确定两变量间是否存在相关关系；2）确定相关关系的性质，即相关的正负；3）确定两变量间的相关程度；4）确定具有相关关系变量间定量关系。18（3）相关系数性质r=Lxy/LxxLyy1）-1r1相关系数在-1~1之间；2）0r0r0为负相关0r为正相关；3）r=0两变量间完全不相关；4）|r|=1两变量间完全相关，函数关系；5）|r|大小，反映相关的强弱19（4）相关系数的检验示例《4》分析中药材水提浸膏与醇转溶浸膏间的关系（控制相对密度在规定范围内）1）确定研究对象；2）收集数据填表；号水提浸膏醇转溶浸膏号水提浸膏醇转溶浸膏129.019.4928.118.5222.815.91026.218.6328.920.11130.720.8426.818.71226.618.1523.916.51325.017.0625.619.31424.817.1728.118.91527.718.9826.017.4x=400.2y=275.2203）计算：x=26.68y=18.35r=0.91a=2.76b=0.584）检验：n´=n-2=15-2=13取=0.01，则r0.01（13）=0.6415）判断：|r|r相关，r为正值，正相关。水提浸膏与醇转溶浸膏间有非常显著的正相关关系。2、回归分析（1）回归的性质：研究两变量间的函数关系称回归分析。21（2）回归方程的确定：ŷ=a+bx直线与全部观测值yi的偏差平方和最小的一条。（3）回归线意义：回归线是所有点子的中心线；直线上方各点离线的距离之和与直线下方各点离线的距离之和相等；直线必定通过x、y；ŷ=a+bxa=0时，直线通过原点；b=0时，ŷ=a；b=1b=1时，ŷ=a+xx、y增加量相等，直线斜率45°45°22（4）《示例4》分析1）配制回归方程直线ŷ=2.76+0.58x该直线为y对x的ŷ=2.76+0.58x回归线2）作图选任意两个x值，按上式计算，得相应的y值，两点连线，即得回归直线。（见附图）*平均值222324252627282930水提浸膏kg201918171615·········*·····23当醇转溶浸膏量内控标准定在18kg±1kg时，即控制在y=17~19kg/批，需控制水提浸膏量可由回归方程计算得ŷ=2.76+0.58x设：ŷ=17kg为yaŷ=19kg为yb则：ya=2.76+0.58xa，xa=24.6kgyb=2.76+0.58xb，xb=28.0kg即水提浸膏量应控制在24.6kg~28.0kg范围内,以此可定出药材的内控标准，控制药材出膏量投料，保证制剂的质量。当得到任一x值，即可在直线上查到相应的y值。243）检验①直线通数x、y值。（x=26.68、y=18.35）见附图*点。②回归线精度可以用ŷ±2s即95.5%的概率来控制。则回归线精度为：ŷ'=ŷ±2sS为剩余标准偏差S=（1–r²）Lyy/n-2Lyy=∑y2-ny2=5074.66-5049.00=25.66S=(1–0.91²)×25.66/15-2=0.5825ya'=ya+2s=17+2×0.58=18.16ya=y–2s=17-2×0.58=15.84yb'=yb+2s=19+2×0.58=20.16yb=yb–2s=19-2×0.58=17.84以xa=24.6和ya'=18.16、xb=28.0和yb'=20.16两点连出上控制线xa=24.6和ya=15.84、xb=28.0和yb=17.84两点连出下控制线见(124)附图两条虚线，从图上可以看出本例95%点子在两条虚线范围内26（三）控制图1、作用科学的反映产品的质量动态和趋势；对历史生产情况的系统了解；提前发现异常隐患，体现预防为主的原则；可进行现场质量的动态监控。272、来源：TLTU-3+3µ正态分布图X+3sX-3sxCLTUUCLLCLTLⅠⅠⅡⅢⅠⅡⅢ控制图283、控制图特点样本的平均值x为中心线CLX+3s为上控制线UCLX-3s为下控制线LCLX±3s范围为Ⅰ区，是安全区，区间概率为99.73%x±3s＜Ⅱ区＜x±4s是警戒区，区间概率为0.27%Ⅲ区＞x±4s是废品区294、原理正常波动产品质量的波动性异常波动±3δ原则3‰小概率事件原则样本分布的动态性质量的动态过程时间的动态性30（1）按用途分类①分析用控制图②控制用控制图（2）按所需控制的系统因素分类①休哈特控制图②选控图（3）按质量特性值进行分类①计量值控制图②计数值控制图5、控制图分类一般按以下三种方法分：31数值控制图名称控制图单值控制图X图计单值移动极差控制图X—Rs图量平均值极差控制图X—R图平均值标准差控制图X—S图值中位数极差控制图X—R图单值平均值极差控制图X—X—R图计计数不良品率(频率)控制图Pn图数不良品数(频数)控制图P图值计点单位缺陷数控制图U图缺陷数控制图C图（按质量特性值分类表）32常用以下两种控制图：名称符号控制图与控制线均值—极差控制图χ-Rχ图CL=χUCL=χ+A2RLCL=χ-A2RR图CL=RUCL=D4RLCL=D3R单值—移动极差控制图χ-RSχ图CL=χUCL=χ+E2RSLCL=χ-E2RSRs图CL=RSUCL=D4RSLCL=D3RS33适用条件：（1）X—Rs一般用于在一定时间内，每次只能取得一个数据，即数据不能成组。优点是能较快判断工序情况，缺点是因为没有组内极差，精度较差。（2）X—R图X—R图是由平均值和极差两图组成，适用于批量较大，生产较稳定的工序。在X—R图中，X图主要观察和分析数据分布的平均值的变化，R图是观察和分析散差的变化，在作图时，数据经合理的分组，所以反映问题的代表性强，精度高，检出力好。346、作图步骤（1）内容：1）数据表记入必要事项与数据。2）控制图纵坐标为样本质量特性，横坐标为样本号；平均值为中心线，正负三倍标准偏差处为上下控制线；注明相关内容和数据。35（2）步骤：示例《5》颗粒剂产品装量规格标准为5.0g/袋±7%，灌装岗位中间产品内控标准为5.0g/袋±6%，分析其工序稳定情况。经查灌装岗位中间产品质量检测数据齐全，符合回顾性验证条件，随机取样后作控制图分析。361）控制对象质量特性值为装量，测试后计算单位g，最小测量值0.05g,2）收集数据填表χ-RS图数据表(见下表)取样方法:随机取样某月共生产25批，产品质量测