国际注册CTD文件撰写要求-(1)

CTDDocumentOverview形成背景CTD，即“通用技术文件”是ICH为协调统一ICH地区注册申报资料的格式而制定（CommonTechnicalDocument，简称CTD）形成时间：2000年11月起草，2002年9月修订发布（ICHM4）国际地位：2003年7月，欧盟和日本将其作为提交新药注册申请资料的强制格式；FDA强烈推荐采用CTD格式提交NDAs（新药申请）资料；加拿大、澳大利亚等非ICH成员国均接受CTD格式的申报资料目前，CTD文件已成为国际公认的文件编写格式，是向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件CTDDocumentOverviewCTD文件构成共由五个模块组成模块1是地区特异性的模块2、3、4和5在各个地区是统一的CTDDocumentOverviewCTD文件的构成模块1：行政信息和法规信息本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。模块2：CTD文件概述本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作！模块3：质量部分提供药物在化学、制剂和质量、稳定性等方面的内容CTDDocumentOverviewCTD文件的构成模块4：非临床研究报告–文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。模块5：临床研究报告–文件提供制剂在临床试验方面的内容。CTDModule3原料药部分3.2.S原料药–3.2.S.1一般性信息（药品名称、结构、理化性质等）–3.2.S.2生产信息（生产商、生产工艺和过程控制、物料控制、关键步骤和中间体控制、工艺验证和评价、生产工艺的开发）–3.2.S.3特征鉴定（结构和理化性质、杂质）–3.2.S.4原料药的质量控制（质量标准、分析方法、分析方法的验证、批报告）–3.2.S.5对照品–3.2.S.6包装密封系统–3.2.S.7稳定性（稳定性总结、上市后稳定性承诺和稳定性方案、稳定性数据）3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.1标准(Datedandsignedbyauthorizedperson)药典标准是最低要求！标准(e.g.Ph.Int.,Ph.Eur.,BP,USP,in-house)Specificationreferencenumberandversion标准的编号和版本号Test项目Acceptancecriteria可接受标准Analyticalprocedure分析方法(Type类型/Source来源/Version版本)Descriptione.g.visual/BP/2014IdentificationImpuritiesAssayetc.3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.2分析方法–杂质的分析方法应专属、灵敏。应尽量采用现代分析手段，主成分与杂质和杂质降解产物均能分开，检测限/定量限应能满足限度检查的要求。–分析方法的定量限度应该≤报告限度。–确认的杂质（已知杂质），尤其是毒性杂质应有对照品，杂质的定量应该用自身标准品。除非杂质和主成分的响应因子接近，如在0.8-1.2之间。可以采用主成分自身对照法。如果超出这个范围，则使用校正因子。–内控方法要提供详细的描述，如果是药典方法，则简单说明。3.2.S.4原料药的质量控制HPLCMethodSummaryVolume/Page:Methodname:Methodcode:Versionand/orDate:Column(s)/temperature(ifotherthanambient):Mobilephase(specifygradientprogram,ifapplicable):Detector(andwavelength,ifapplicable):Flowrate:Injectionvolume:Samplesolutionpreparationandconcentration(expressedasmg/ml,letthisbetermed“A”):Referencesolutionpreparationandconcentration(expressedasmg/mlandas%of“A”):Systemsuitabilitysolutionconcentration(expressedasmg/mlandas%of“A”):Systemsuitabilitytests(testsandacceptancecriteria):Methodofquantification(e.g.againstAPIorimpurityreferencestandard(s)):Otherinformation(specify):分析方法总结表3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.3分析方法验证–是否有必要？药典分析方法只是针对特定的API和FPP生产商，不同来源的API和FPP可能含有药典未考虑到的杂质或者降解产物。–如果API的有关物质未在药典转轮中收载，使用的是药典方法也需要做方法的全验证。–如果引用药典标准但用内控方法，则需要证明内控方法和药典方法的等效性。–提供方法验证报告并列表总结不同分析过程和验证信息。见下页表格3.2.S.4原料药的质量控制ValidationSummaryVolume/Page:Analytes:Typicalretentiontimes(RT)Relativeretentiontimes(RTImp./RTAPIorInt.Std.):Relativeresponsefactor(RFImp./RFAPI):Specificity:Linearity/Range:Numberofconcentrations:Range(expressedas%“A”):Slope:Y-intercept:Correlationcoefficient(r2):Accuracy:Conc.(s)(expressedas%“A”):Numberofreplicates:Percentrecovery(avg/RSD):Precision/Repeatability:(intra-assayprecision)Conc.(s)(expressedas%“A”):Numberofreplicates:Result(avg/RSD):Precision/IntermediatePrecision:(days/analysts/equipment)Parameter(s)altered:Result(avg/RSD):LimitofDetection(LOD):(expressedas%“A”)LimitofQuantitation(LOQ):(expressedas%“A”)Robustness:Stabilityofsolutions:Othervariables/effects:Typicalchromatogramsorspectramaybefoundin:Company(s)responsibleformethodvalidation:Otherinformation(specify):3.2.S.4原料药的质量控制分析方法验证-有关物质色谱条件筛选、对比–筛选用样品：带有杂质的原料药，最好是经之前的粗品甚至母液-其杂质与原料药一致或是原料药中的潜在杂质。–最好采用二极管阵列检测器，可对多个波长进行对比分析。–对复杂的杂质体系，一个波长或一个色谱条件难以兼顾时，需要采用不同的条件对相应的杂质进行检测。–选择适宜的供试品浓度，确定其检测限-通常是供试品的0.01%以上。–有意识的延长图谱时间，或改变流动相的比例/梯度，考察有无难以被洗脱的杂质。3.2.S.4原料药的质量控制分析方法验证-有关物质专属性–不是只要主峰和杂质分离即可，杂质之间无所谓！-必须均要分离，如有实际存在的鉴定限以上的杂质，经各种条件均不能分离，需要对杂质对照品进行校正系数测定对比，在容许范围内才可以合并计算；否则建立针对性的条件进行检测。–可以通过峰纯度检查的方式证明得到良好的分离，但不是只检测主峰（经常因浓度过高超出仪器检测范围而显示为不纯峰），达到检测条件的杂质峰均要测定-理解为何破坏试验要是主峰下降10-20%。–破坏试验不是所有条件均要求主峰下降10-20%，只有破坏条件足够强烈，因原料稳定性高未破坏也可，但至少有条件可以达到破坏要求。3.2.S.4原料药的质量控制分析方法验证-有关物质专属性–物料平衡的计算：是指主峰含量的下降程度与所有杂质增加的程度相吻合的程度—通常为±5%。–注意1、是主峰的含量不是峰面积下降，在线性范围内是一直的，但因供试品浓度过大，有时不一致。2、不是必须要物料平衡！平衡只是说明原料药和杂质的吸收灵敏度相差不大，有可能可以采取主成分自身对照法计算杂质含量。杂质限度的确认–1、2类新药需要根据药理毒理和临床试验来最终确定。–3类以下可依据上市药的文献资料、ICH相关指导原则、与上市药的对比研究、自制样品的全面研究情况等综合分析确定。3.2.S.4原料药的质量控制3.2.S.4.4批分析–至少两批中试规模的API，应包括用于相对生物利用度或生物等效性豁免研究的批次。中试批次的生产必须能够代表大生产。–API和FPP厂家的COA都要提供。如果有其他厂家的检验结果，应指明。FPP厂家的检验结果应汇总在QOS部分的表格中。–结果的讨论应注重不同项目的检测，而不是采用含糊报告如“所有的结果均符合规定”。对于定量测试，应提供实际的数值，而不能只是简单的说“在限度内”或者“符合规定”。3.2.S.4.5分析方法的论证–应讨论与官方承认的药典标准不同的地方，说明特殊的检验项目，检验项目的演变，分析过程和可接受标准。3.2.S.5对照品应提供标准品的来源–一级对照品应当是官方承认的药典标准品（如BP,EP,IP,JP,USP),使用的药典标准品应与声称所符合的药典对应。–如果是非药典来源的标准品，需要提供来源证明、结构确认等资料。–二级（或工作）标准品可用一级标准品标定。3.2.S.6包装密封系统应提供包装系统的描述，包括初始包材的结构确认和标准，关键尺寸要有图片。应当讨论包材的实用性，比如，材质的选择、防潮、避光、材料结构与API的相容性等。应提供一级包材的标准以及鉴别的具体方法。3.2.S.7稳定性影响因素试验StressTesting–考察API对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，有助于确定降解途径，确定降解产物，并据此进一步确证分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件，为选择合适的包装材料提供参考。–可以仅选则一批API进行试验。–降解程度一般是含量下降10-30%。如果10天之后仍然没有降解产物的话，则认为该条件下API是稳定的。–强降解试验结果应列表汇总并讨论，重点强调是否观察到物料平衡。–如果官方承认的药典中有“避光”的要求，包材也是避光的，则在包装上注明避光，而不必进行光照试验3.2.S.7稳定性加速试验和长期试验–加速试验目的是在较短的时间内，了解原料或制剂的化学、物理和生物学方面的变化，为制剂设计、质量评价和包装、运输、储存条件提供试验依据，并初步预测样品的稳定性—加速试验是外推的依据。–长期试验的目的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能直接地反应药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的最终依据。–应至少提交三批中试规模的稳定性数据。储存条件和研究时间应足够覆盖储存和运输情况。长期条件WHO目前要求的是30±2℃，75%±5%RH。西林瓶、口服液等需要进行倒置试验—不同高规格的选最低规格样品即可。–稳定性试验应包括储存条件、批量、生产时间、包装信息以及时间点等。3.2.S.7稳定性加速试验和长期试验–稳定性试验的检测项目应该只包括稳定指示性项目，如鉴别、重量差异、平均装量等不是稳定性考察的项目。–稳定性检测的频率，不溶性微