第二十章治疗神经退行性疾病的药物

第二十章治疗神经退行性疾病的药物主讲:朱金芳指一组因中枢神经元退行变性、缺失而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括：帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis)中枢神经退行性疾病治疗药物随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后,严重影响人类健康的第三位因素。但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。本章重点介绍治疗帕金森病的药物。第一节抗帕金森病药帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。概述1817年，英国的内科医生詹母-帕金森首次报道此病，当时不知道应该归入哪一类疾病，称该病为“震颤麻痹”。典型症状：静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、共济失调，严重者伴记忆障碍和痴呆。随后人们发现：除震颤外，患者尚有肌肉僵直、写字越写越小等症状，但是四肢的肌肉的力量并没有受损，由此认为称本病为“麻痹”并不合适，所以建议命名为“帕金森病”。1953年，肯定PD患者病变部位在黑质和纹状体；1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低有关；1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。纹状体黑质脊髓前角运动神经元调节运动机能DADA（－）Ach（＋）DAAch正常人DAAch帕金森病人帕金森病的治疗方法重新调整两类递质的平衡，主要是补充多巴胺或增强多巴胺受体功能，其次是降低乙酰胆碱的作用。药物分为：拟多巴胺药和胆碱受体阻断药两类。一、拟多巴胺类药用药目的：增加脑内多巴胺含量，增强黑质-纹状体通路中多巴胺能神经的作用。常用药物：(一)多巴胺前体药：左旋多巴(二)左旋多巴降解抑制药：卡比多巴(三)多巴胺受体激动药：溴隐亭(四)单胺氧化酶B抑制药：司来吉兰(五)儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂:恩他卡朋(六)其他药物：金刚烷胺L-dopa在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物，为DA前体物，现已人工合成。(一)多巴胺前体药左旋多巴（levodopa，L-dopa）HOHOCH2CHCOOHNH2（-）【体内过程】口服，吸收迅速，血浆t1/2为1-3h。吸收后，大部分在肝、胃肠粘膜即被脱羧酶脱羧转变成多巴胺。DA不易透过血脑屏障，进入的不到用量的1%。可引起外周不良反应。若同时服用外周多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可提高疗效，减少不良反应。【药理作用及作用机制】通过血脑屏障后的L-dopa，主要在纹状体突触前膜由DA能神经末梢内的L-芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)脱羧转化为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足，从而发挥治疗作用。问题：PD患者为什么不直接补充DA？1.治疗各型PD病【临床应用】不论年龄、性别、病程长短均适用。可改善静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和步态不协调、面部无表情、流涎等症状，使患者精神活力增加，情绪好转，但痴呆症状不易改善。用左旋多巴治疗后，约80%的患者获得较好疗效，治疗初期疗效更明显。对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合症无效。①对轻症及较年轻患者疗效较好，而重症及年老衰弱患者疗效差；②对肌肉僵直及运动困难疗效较好，而对肌肉震颤症状疗效差，对吞咽困难及认知减退无效；③起效慢，用药2-3周才出现体征改善，1-6个月才获得最佳疗效，且随用药时间延长，疗效递减。左旋多巴的作用特点是：2.治疗肝性脑病（肝昏迷）L-dopa在脑内转变成NA,使正常神经活动得以恢复，患者可由昏迷转为苏醒。因不能改善肝功能，作用只是暂时性的。【不良反应】1．早期反应(1)胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐，由于L-dopa在外周和中枢脱羧成DA,分别直接刺激胃肠道和兴奋延髓呕吐中枢的D2受体。(2)心血管反应：初期出现直立性低血压,原因是外周形成的DA作用于交感神经末梢，反馈性抑制交感神经末梢释放NA。DA作用于心脏ß受体，引起心动过速、心绞痛和心律失常。【不良反应】2.长期反应(1)精神症状:出现失眠、焦虑、幻觉和精神错乱等。(2)运动障碍:也称为运动过多症,是由于服用大量L-dopa后,多巴胺受体过度兴奋,高龄患者出现头颈前后左右不规则扭动、皱眉、伸舌等不自主运动,年轻患者出现舞蹈样异常运动，服用二年以上者发生率达90％。(3)“开-关现象”:突然发生肌强直性运动不能，即所谓“关”，数分钟或数小时后，又突然自动恢复为良好状态即所谓“开”。【药物相互作用】维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，可加速左旋多巴在外周转化为多巴胺，降低左旋多巴的疗效，增加左旋多巴的外周副作用。利血平可耗竭黑质-纹状体中DA，降低左旋多巴的疗效。抗精神病药阻断中枢DA受体，降低左旋多巴的疗效。多巴脱羧酶抑制药--卡比多巴、苄丝肼抑制外周多巴脱羧酶的活性；是左旋多巴的重要辅助药，合用提高左旋多巴的疗效，减轻其外周的副作用。(二)L-Dopa降解抑制药特点：单用无效，与L-Dopa合用疗效↑卡比多巴与L-dopa1:10混合称卡左双多巴苄丝肼与左旋多巴1:4混合为多巴丝肼。(三)多巴胺受体激动剂--溴隐亭激动黑质-纹状体通路DA受体激动结节漏斗部DA受体：减少催乳素和生长激素释放。临床应用:1.治疗PD，辅助左旋多巴控制不自主运动和过度开关现象2.闭经或溢乳(四)单胺氧化酶B抑制药--司来吉兰抑制纹状体中的DA降解，从而加强L-dopa的疗效，降低L-dopa用量，减少外周副反应，并能改善长期使用左旋多巴出现的“开-关反应”。又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中羟自由基的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓PD症状发展。(五)儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）抑制剂:恩他卡朋为外周COMT抑制药，不能通过血脑屏障，只抑制外周的COMT，从而使更多的L-dopa进入脑内，增加L-dopa的疗效，降低L-dopa用量。(六)多巴胺神经递质促释药--金刚烷胺金刚烷胺原是抗病毒药，后发现也有抗帕金森病的作用，疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。与左旋多巴合用有协同作用。二、中枢M受体阻断药--苯海索对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者仍然有效。与L-dopa合用，可使半数以上的患者得到进一步改善。对抗精神病药引起的PD也有效。老年性痴呆：一种与年龄高度相关的，以进行性认知障碍和记忆力损害为主的，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力丧失，分为阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。AD病程3-20年，确诊后平均存活10年，先有精神死亡，继之肉体死亡。第二节治疗阿尔茨海默病药第二节治疗阿尔茨海默病药功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍；Ach－R变性；神经元数目减少。治疗以改善症状为主：胆碱酯酶抑制药M受体激动药一、胆碱酯酶抑制药多奈派齐：可逆性胆碱酯酶抑制药。石杉碱甲：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药。加兰他敏：竞争性胆碱酯酶抑制药，口服吸收快，治疗轻、中度AD。二、NMDA受体非竞争性拮抗药美金刚：可阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。与N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体亲和力低，不妨碍谷氨酸参与的正常的学习记忆。临床治疗中重度AD和PD所致的痴呆。