肺癌化疗进展-PPT

晚期非小细胞肺癌化疗新进展主要内容•精准医学时代---化疗的地位与作用•晚期肺鳞癌一线化疗进展•化疗联合靶向治疗进展•化疗联合抗血管生成药物治疗进展•化疗联合免疫治疗进展肿瘤治疗的演变PresentedByEnriquetaFelipat2015ELCC选择少：手术，放疗，化疗肺癌：培美曲塞治疗非鳞非小细胞肺癌靶向可作用基因变异临床肿瘤学病理肿瘤学以疾病为指导的治疗以病理为指导的治疗以分子检测为指导的治疗分子肿瘤学现在精准医学晚期肺癌主要组织学类型的重要治疗进展鳞癌小细胞癌腺癌1980s:依托泊苷和顺铂2008:培美曲塞/顺铂治疗非鳞癌患者2007:拓扑替康2006:伊立替康和顺铂化疗免疫治疗靶向治疗2006:贝伐单抗和化疗治疗非鳞癌患者2011:克唑替尼治疗ALK阳性的肺癌患者2013:阿法替尼治疗EGFR突变阳性的肺癌患者2016:阿法替尼2015:Nivolumab2016201520142013201220112010200920082007200620012001:铂类为基础的化疗2015:Pembrolizumab治疗PD-L1阳性的肺癌患者2009:厄罗替尼治疗EGFR突变阳性的肺癌患者2015:Necitumumab联合吉西他滨/顺铂治疗肺鳞癌2015:Osimertinib治疗EGFR突变阳性TKI耐药后T790M突变阳性的肺癌患者*2015:Nivolumab治疗非鳞癌患者2015:Alectinib治疗不能耐受克唑替尼或耐药的ALK阳性的肺癌患者2001:铂类为基础的化疗EGFR其他的分子亚型ALKLancetOncol2016;17e347–622015:达拉菲尼+/–曲美替尼治疗存在BRAFV600E的肺癌患者2016:克唑替尼治疗ROS1阳性肺癌患者2014:Certinib治疗不能耐受克唑替尼或耐药的ALK阳性的肺癌患者对于驱动基因阴性的患者，化疗是主要的治疗策略对于驱动基因阴性的患者，化疗是主要的治疗策略EGFR基因突变阳性患者也不应错失化疗nEventsn(%)Median(months)95%CI单用化疗组2117(81)11.707.29–22.87单用TKI组3322(67)20.6716.62–28.32化疗联合TKI组9450(53)30.3925.99–NR*Chemoonly,noEGFRTKI:patientsfromtheGCarmwhohadnofurthertreatment(n=16)orfurtherchemotherapy(n=5)‡EGFRTKIonly,nochemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoarestillontreatment(n=7),hadnofurthertreatment(n=25)andwhowerere-challenged(n=1)§EGFRTKIandchemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoswitchedtochemo(n=43),patientsfromtheGCarmwhoswitchedtoerlotinibinanyline(n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time(months)OSprobabilityPatientsreceivingEGFRTKIandchemovspatientsreceivingchemoonlyp=0.0001PatientsreceivingEGFRTKIonlyvspatientsreceivingchemoonlyp=0.057Log-rankpvalue0.0001OPTIMAL研究OS分析化疗是分子靶向药物耐药后的可靠治疗手段Garraway,J.Clin.Oncol.20132014ESMO.Abs.LBA2我们对耐药机制的了解还远未完善IMPRESS主要内容•精准医学时代---化疗的地位与作用•晚期肺鳞癌一线化疗进展•化疗与靶向联合治疗进展•化疗联合抗血管生成药物治疗进展•化疗与免疫联合治疗进展研究设计主要终点：总体生存次要终点：无进展生存，反应率，不良事件ShukuyaT.JournalofClinicalOncology.2015;33(15S):423s,Abstract8004.未接受化疗者PS0-120-74岁IIIB/IV期或复发SqLC1:1多西他赛(D)60mg/m2d1顺铂(C)80mg/m2d1Q3w,4-6周期N=175多西他赛(D)60mg/m2d1奈达铂(N)100mg/m2d1Q3w,4-6周期N=175分层因素：分期(IIIB,IV或复发)性别习惯WJOG5208L：奈达铂联合多西他赛是晚期肺鳞癌一线治疗优先选择ShukuyaT.JournalofClinicalOncology.2015;33(15S):423s,Abstract8004.WJOG5208L：奈达铂联合多西他赛是晚期肺鳞癌一线治疗优先选择13.6个月11.4个月p=0.037捷佰舒®（注射用奈达铂）联合多西他赛与顺铂联合多西他赛一线治疗晚期肺鳞癌III期临床研究（JUST）陆舜2017年10月16日，WCLC，日本横滨PresentedByShunLuatWCLC,2017初治原发性肺鳞癌PS:0-1分年龄:18-75岁分期:IIIb-IV期或术后复发病例N=290多中心（12个），开放，随机，III期临床研究试验组（ND）：捷佰舒:80mg/m²,d1多西他赛:75mg/m²,d1q3w,4cyclesN=145对照组（CD）：顺铂:75mg/m²,d1ord1-3多西他赛:75mg/m²,d1q3w,4cyclesN=145主要终点：PFS次要终点:ORR,TTP，AE1:1分层因素:性别分期ECOGPS研究设计病例分布筛选评估随机(N=286)奈达铂组（ND）(N=142)顺铂组（CD）(N=144)141例接受治疗(ITT全数据分析集)139例接受治疗(ITT全数据分析集)130例(PPS符合方案分析集)126例(PPS符合方案分析集)5例治疗前退出-5例撤回知情同意1例治疗前退出-此例为方案违背13例第一次评估前退出-4例未如期随访-2例症状加重-4例撤回知情同意-3例PI决定退出11例第一次评估前退出-2例未如期随访-3例症状加重-1例方案违背-5例撤回知情同意主要研究终点：PFSmedian(mon.)N:4.63;C:4.23（1）结果显示：ITT集，PFS组间无显著性差异（P=0.0564）ITT集：意向性分析median(mon.)N:4.63;C:4.27（2）结果显示：PPS集，PFS组间有显著性差异（P=0.0392）PPS集：符合方案集男性女性性别分期IIIBIVECOGPS01FavoursNDFavoursCDPFS亚组分析亚组分析显示：奈达铂组与顺铂组相比较，风险比１。使用捷佰舒联合多西他赛（ND）方案，受试者PFS更多收益。奈达铂组（ND）(n=133)顺铂组（CD）(n=128)P完全缓解,n(%)1(0.7)0(0)部分缓解,n(%)67(50.4)48(37.5)疾病稳定,n(%)58(43.6)56(43.8)疾病进展,n(%)7(5.3)24(18.7)总体缓解率,n(%)68(51.13)48(37.5)0.002495%CI42.32–59.8929.1–46.49疾病控制率,n(%)126(94.74)104(81.25)0.002595%CI89.46–97.8673.4–87.6最佳疗效分析：ORR奈达铂组显著优于顺铂组安全性分析：不良事件发生率比较总体不良事件发生率，组间比较ND(N=141)(%)CD(N=139)(%)P总体AEs111（78.7%）125（89.9%）0.009≥3级AEs46（28.4%）62（44.6%）0.039结果显示：总体不良事件发生率和≥3级不良事件发生率，顺铂组均显著高于奈达铂组。主要不良事件发生率，组间比较ND(N=141)(%)任何级别AE≥3级AECD(N=139)(%)任何级别AE≥3级AE血液学毒性白细胞减少56.017.759.725.2中性粒细胞减少53.227.058.335.3血小板减少19.12.8*10.82.2贫血36.92.849.6*5.8*非血液学毒性恶性／呕吐29.1059*5.0*肝转氨酶升高14.91.49.40.7血清肌酐升高3.509.4*0.7*神经病变1.402.20*P0.05结果显示：≥3级的血小板减少，奈达铂组显著高于顺铂组（2.8%Vs2.2%）；≥3级的贫血，恶性/呕吐，血清肌酐水平升高，顺铂组显著高于奈达铂组。治疗周期数，组间比较奈达铂组(n=141)（%）顺铂组(n=139)（%）P接受化疗的周期数16(4%)10(7%)210(7%)28(20%)38(6%)8(6%)4117(83%)93(67%)均数3.7±0.793.3±1.030.0015结果显示：更多的患者耐受捷佰舒联合多西他赛方案，组间比较有显著性差异。JUST研究小结•更多受试者从捷佰舒联合多西他赛方案中PFS获益，尽管在ITT数集中没显示出统计学差异（Ｐ＝0.056）。•受试者更耐受捷佰舒联合多西他赛方案，这与该组受试者较少发生３度以上AEs有关。耐受性的提高是否与PFS受益相关值得进一步探讨。•两组不良反应发生谱有区别。较日本方案相比较，奈达铂80mg/m2剂量有助于降低3度以上血小板减少的发生风险。•捷佰舒联合多西他赛方案可以成为初治晚期或术后复发肺鳞癌的一种新的治疗选择。主要内容•精准医学时代---化疗的地位与作用•晚期肺鳞癌一线化疗进展•化疗与靶向联合治疗进展•化疗联合抗血管生成药物治疗进展•化疗与免疫联合治疗进展对于EGFR突变阳性患者，一线治疗优化策略：化疗联合EGFR-TKITKI单药治疗（一代TKI）TKI为基础联合化疗TKI同步联合化疗TKI与化疗交替/序贯PFS：10~11月+？月吉非替尼(每日)同期联合培美曲塞+卡铂(4-6个周期，Q3w)吉非替尼(8周，每日)序贯培美曲塞+卡铂(2个周期，Q3w)主要终点：PFS次要终点：OS，缓解率，安全性分层因素：性别，临床分期YingCheng,etal.2015WCLC,ORAL17.02•非鳞NSCLC•一线治疗•IIIB/Ⅳ期•20-75岁•具有EGFR敏感突变•ECOGPS0-1N=80PDRNEJ005研究设计吉非替尼(每日)同期联合培美曲塞(Q3w)吉非替尼(8周，每日)序贯培美曲塞(2个周期，Q3w)OizumiS,etal.2014ASCOAbstract8016.NEJ005：EGFR-TKI与化疗同步优于序贯OizumiS,etal.2014ASCOAbstract8016.PFS同步序贯中位(95%CI)，月18.315.31年%61.061.22年%29.125.23年%20.618.9OS同步序贯中位(95%CI)，月41.930.71年%87.887.22年%80.564.03年%58.939,81008060402000122436486010080604020001224364860同期(n=41)序贯(n=39)PFSOSPFS(%)OS(%)HR=0.55P=0.042时间(月)时间(月)同期(n=41)序贯(n=39)体外研究显示培美曲塞联合EGFR-TKI有协同效应EGFR-TKI和培美曲塞联合可产生协同作用培美曲塞诱发EGFR/PI3K/AKT介导的肿瘤生长，使得细胞更依赖EGFR通路而对EGFR-TKI更敏感若先用EGFR-TKI会将细胞阻滞在G1期，保护肿瘤细胞逃过培美曲塞的细胞毒作用ClinCancerRes.2007Jun1;13(11):3413-22吉非替尼250mgqd+培美曲塞500mg/m2ivd1,Q3w(n=126)常规补充叶酸和维生素B12吉非替尼250mgqd(n=65)2:1主要终点：PFS关键次要终