第33章-抗菌药物概论

1复习1.用于胰岛功能尚存的糖尿病患者：2.用于胰岛素抵抗的2型糖尿病患者：3.用于平时血糖正常，餐后血糖升高的糖尿病患者：4.引起乳酸血症的是：5.急性心肌梗死的2型糖尿病患者：A二甲双胍B罗格列酮C阿卡波糖D格列齐特E胰岛素2案例12006年3月，北京一知名医院收治了一名普通的咳嗽患者，尽管医生给他用了多种类型的抗生素，仍然没能挽回他年轻的生命。细菌培养发现，病人体内感染的病菌对各种抗生素均耐药。医生分析，这是由于长期不合理使用抗生素造成的后果——因为他有一个特别的生活习惯。3患者每天在单位食堂吃饭，顾虑单位食堂不干净，可能会有一些细菌在里面，所以每次吃完饭都要吃两粒抗生素，天天吃，日积月累，最后就出了问题。思考：1、谁应当为他的死亡负责？2、为什么没有人指导他合理使用抗生素？3、他服用的抗生素是从哪里获得的？4案例2•一位女性患者因颈椎病来社区站就诊，医生给予头孢拉啶3克，2次/日静脉点滴，连续使用10天。医生告知疼痛就是发炎，给予头孢拉啶的目的是为了消炎。问题：这样使用头孢拉啶是否正确？5案例3：30户普通家庭自行使用抗生素情况•70%（21户）家中一直/曾经常备抗生素•九成（29户）知道抗生素，但将近一半家庭（14户）并不真正了解抗生素的用途，其中部分家庭（12户）甚至认为“抗生素是万能药，可治百病；越新越贵效果越好”•近一半家庭（13户）有直接从药店购买抗生素并根据说明书吃抗生素的习惯•九成家庭（29户）不知道抗生素服用的疗程，而是根据症状决定停药6定义：应用药物对病原体所致疾病进行预防或治疗。病原微生物寄生虫肿瘤细胞抗微生物药抗寄生虫药抗肿瘤药化学治疗学(chemotherapy,化疗)第33章~第42章7药物机体防治作用与不良反应药效学药动学吸收、分布、代谢、排泄8机体、化疗药物及病原微生物的相互作用关系抗菌作用耐药性机体病原体化疗药9理想的化疗药对病原体选择性高对机体选择性低如何评价化疗药物的安全性？10化疗指数（chemotherapeuticindex，CI）：概念：化疗药物的动物半数致死量（LD50）和治疗感染动物的半数有效量（ED50）的比值，即：CI=LD50/ED50（或LD5/ED95）。意义：是评价化疗药有效性与安全性的指标；CI越大，表明疗效越高，毒性越低，越安全；但也有例外：青霉素。11化疗药物抗微生物药抗寄生虫药抗恶性肿瘤药抗菌药抗真菌药抗病毒药12微生物分类非细胞型微生物：病毒原核细胞型微生物：二菌四体(细菌、放线菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体)真核细胞型微生物：真菌13十四世纪一场可怕的“黑死病”（鼠疫）席卷欧洲，夺去了2500万人，几乎占整个欧洲国家1/2的生命；1900年结核病大流行，210万人死亡，相当于当时全球成年人口的一半，结核病成为“谈痨色变”的“白色瘟疫”；20世纪的8大瘟神：爱滋病、结核、疟疾、肝炎、流感、斑疹伤寒、霍乱、鼠疫致病微生物的危害14第33章抗菌药物概论151997年中华医院感染管理学会调查结果显示,我国一、二、三级医院住院病人的抗生素使用率分别为90%、80%和70%,小医院中几乎所有住院病人都使用抗生素。2000年全国抗生素费用占卫生总经费的22%,占药费的43%。2004年占卫生总经费的34%，占药费的50%。16我国抗菌药物使用量居全球之首•我国门诊感冒患者抗菌药使用率达75%•我国住院患者抗菌药使用率达79%，远超过世界平均的30%•我国外科手术前后预防性抗菌药使用率95%•我国抗菌药物不合理使用率达90%，国外为50%•我国抗菌药用量是美国的600倍17一、基本概念（重点）二、抗菌药物的主要作用机制（掌握）三、病原菌的耐药性（熟悉）四、抗菌药的合理使用（了解）主要内容18第一节抗菌药基本概念19抗菌药（antibacterialagents）（用于治疗病原微生物感染性疾病的药物）抗生素(antibiotics)人工合成抗菌药天然人工半合成抑菌药杀菌药某些微生物（如放线菌、真菌、细菌）在代谢过程中产生的，具有抑制或杀灭其他病原微生物的化学物质。20SirAlexanderFlemingdiscoveredtheantibioticpenicillin.AlexanderFleming(1881-1955)Fleming与青霉素21抗菌谱（antibacterialspectrum）•定义：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。－－临床选用抗菌药的基础•窄谱抗菌药：指仅对单一菌种或某一菌属有抗菌作用。如：异烟肼、青霉素•广谱抗菌药：对多种致病菌有抗菌作用。如：头孢菌素22抗菌活性（antibacterialactivity）：是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。•抑菌药：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用如：四环素•杀菌药：既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌如：青霉素23最低抑菌浓度（MIC）：抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。最低杀菌浓度（MBC）：能杀灭培养基内细菌（99.9﹪）的最低药物浓度。评价指标24抗生素后效应（postantibioticeffect，PAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度或消失后，细菌生长繁殖仍受到持续抑制的效应。PAE长的药物可延长用药间隔时间，且疗效不减。例：青霉素t1/2=0.5-1h，肌注一日2次。25第二节抗菌药作用机制26•干扰病原体的生化代谢•影响其结构和功能•失去正常生长繁殖的能力•抑制或杀灭病原体基本机制27DNAmRNA281.抑制细菌细胞壁的合成•青霉素类、头孢菌素类。•作用机制之一：与青霉素结合蛋白（PBPS）结合，抑制转肽酶的作用，导致细菌细胞壁缺损，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡。•哺乳类动物、人类细胞无细胞壁。29302.增加胞浆膜的通透性•多黏菌素E、制霉菌素，两性霉素B等。•细胞膜：半透膜－－脂质双分子层＋蛋白质•作用机制：能使胞浆膜通透性改变，细菌内的蛋白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细胞死亡。313.抑制蛋白质的合成•氨基苷类、大环内酯类、四环素类等。•核糖体：细菌－－70S，50S和30S两个亚基人体－－80S，60S和40S两个亚基•作用机制：与50S或30S亚基结合，抑制细菌蛋白质的合成•不影响人体细胞的功能人体细胞与细菌的核糖体的生理、生化功能不同324.抑制核酸合成•利福平：特异性地抑制细菌DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA的合成。•喹诺酮类：抑制DNA回旋酶，抑制细菌的DNA复制和mRNA的转录。335.影响叶酸代谢•叶酸是合成核酸的前体物质。•磺胺类和甲氧苄啶：可分别抑制叶酸合成过程中的二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，影响细菌体内的叶酸代谢，导致细菌生长繁殖不能进行。•对氨基水杨酸：竞争二氢叶酸合成酶，抑制结核杆菌的生长繁殖。34二氢蝶啶+L-谷氨酸+PABAFH2合成酶FH2FH2还原酶FH4磺胺类一碳单位嘌呤嘧啶核酸叶酸还原酶叶酸人及动物TMP35每一种新的抗菌药研发需要10年左右，而细菌获得该药的耐药性平均只需2年！第三节病原菌的耐药性361.耐药性（drugresistance）抗药性定义：病原体对反复应用的化学治疗药物敏感性降低或消失，导致该药的疗效减弱或消失的现象。分类：天然耐药性：如肠道杆菌对青霉素的耐药；获得耐药性：如金葡菌对青霉素的耐药。少数、由细菌染色体基因决定而代代相传抗菌药与细菌多次反复接触后出现372003年1月—12月（2001年1月—9月）某院临床常用抗菌药物耐药性分析抗菌药物名总株数耐药株耐药率（%）青霉素720（528）599（334）83.19（63.26）氨苄青霉素432（140）197（56）45.6（40.00）哌拉西林1503（1082）1031（460）68.6（42.51）头孢唑啉2197（1235）1464（682）66.64（55.22）头孢呋肟1385（728）789（364）56.97（50.00）头孢他啶2229（1139）1052（351）47.2（30.82）头孢吡肟2373（529）1126（147）47.45（27.79）氨曲南2015（1038）1082（334）53.70（32.18）38抗菌药物名总株数耐药株耐药率（%）阿莫西林/棒酸2418(691)1600(279)66.17(40.38)替卡西林/棒酸486(76)421(45)86.63(59.21)哌拉西林/他唑巴坦2987(413)832(117)27.87(28.33)头孢哌酮/舒巴坦2087(404)577(49)27.65(12.13)亚胺培南/西司他丁2056(1099)499(138)24.27(12.56)阿米卡星2947(1509)984(385)33.39(25.50)妥布霉素610(323)356(150)58.36(46.44)克林霉素651(379)392(222)60.22(58.58)二甲胺四环素2131(1153)627(344)29.42(29.84)环丙沙星971(373)488(82)50.26(21.98)氧氟沙星1810(1229)1087(605)60.06(49.23)万古霉素982(594)22(0)2.24(0.00)392.耐药性产生机制（1）产生灭活酶水解酶：如β-内酰胺酶青霉素型：水解青霉素类头孢菌素型：水解头孢菌素类合成酶（钝化酶）：催化某些化学基团结合到药物分子上使药物失活。如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等质的改变，导致无效量的改变，作用减弱40（2）菌体内靶位结构的改变改变靶蛋白结构增加靶蛋白数量生成耐药靶蛋白（3）降低细菌胞浆膜的通透性（4）加强主动流出系统（5）细菌改变代谢途径41耐药方式病原菌抗菌药物灭活酶改变靶位结构胞浆膜通透性代谢途径链霉素利福霉素类青霉素G氨基糖苷类四环素类某些广谱青霉素类及头孢类磺胺类-内酰胺酶氨基糖苷类钝化酶氯霉素乙酰转移酶423.耐药性产生的原因滥用局部用剂量不足长期用……•结果：“寿命”越来越短•20世纪60年代上市：十几年•90年代后上市：用不了1～2年•万古霉素：“对付耐药菌株的最后一道防线”也早已有了耐药菌株43某男，咽喉炎，发烧、头痛，找医生开了阿莫西林、氟嗪酸，每天3次，吃一周，他感觉好些了，停了药。四天后，咽喉炎复发了，他把剩下的药吃了，症状缓解。10天后，病又犯了，他不得不再次去医院开药。这是典型的抗生素滥用者，在侵袭他咽喉的几百万个链球菌中，对阿莫西林的抵抗力并不是一样的。他自行缩短了疗程，用药不足，一般的细菌被杀死了，强壮的少数却可能幸存下来，生成新的菌株。再次用药，会杀死他们的大部分，但最强壮的少数仍可能侥幸逃生，生成抵抗力更强的菌株。结果，抗药性产生。44世界卫生组织发出警告：滥用抗菌药将使人类回到无抗菌药的时代！454.避免细菌耐药性的措施•合理应用•努力开发新药46第四节抗菌药的合理使用47一、抗菌药合理应用原则•抗菌药物治疗性应用的基本原则•抗菌药物预防性应用的基本原则•抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则48（一）抗菌药物治疗性应用的基本原则1.诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物2.尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物3.按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药4.抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订49在制订治疗方案时应遵循下列原则•品种选择：根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物。•给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。•给药途径：1.轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注射给药。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以确保药效；病情好转能口服时应及早转为口服给药。2.抗菌药物的局部应用宜尽量避免：–抗菌药物的局部应用只限于少数情况：–宜采用刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和不易致过敏反应的杀菌剂。50•给药次数：根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。•疗程：抗菌药物疗程因感染