孕期、哺乳期用药禁忌与用药指导讲义

1孕期、哺乳期用药禁忌与用药指导王诗源第一部分概述根据近年来研究显示，用药不当不仅会给孕妇造成不同程度的痛苦和损伤，还会危及胚胎、胎儿，可以引起胎儿生长受限，胎儿体表或脏器、器官畸形，甚至会发生流产、死胎、新生儿死亡的不良后果，故这一时期用药需特别谨慎。只有做到正确给药，遵医嘱或按说明书正确用药，才能保证妊娠期和哺乳期妇女安全合理用药。第二部分基本概念、基本知识及重点、难点一、妊娠期妇女安全用药（一）妊娠期用药目的妊娠期用药主要是针对孕妇的治疗需要，对胎儿要考虑的问题是药物可能具有致畸性或其他不良影响。妊娠期是妇女一生中的特殊时期，应了解这一时期用药的药代动力学特征、药物对胎儿的影响等，为合理用药提供科学依据。近年来，以胎儿为用药目的的胎儿药物治疗学也得到了较大的发展，包括对梅毒的母婴同治、皮质激素防治呼吸窘迫综合征等。（二）妊娠期药代动力学1.妊娠期母体药代动力学（1）药物的吸收妊娠时胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，使口服药物吸收减慢，达峰时间推后，生物利用度下降。早孕呕吐也是影响药物吸收的原因。如需药物快速发挥作用，应当采用注射给药。妊娠晚期血流动力学发生改变，可能影响皮下或肌肉注射药物的吸收。（2）药物的分布妊娠期孕妇血浆容积增加约50%，体重平均增长10～20kg，体液总量平均增加8L，细胞外液增加约1.5L故妊娠期药物分布容积明显增加。此外，药物还会经胎盘向胎儿分布。一般而言，用药剂量相同时，孕妇的血药浓度低于非孕妇，这一影响如果没有其他药代动力学变化补偿，则妊娠期药物需要量应高于非妊娠期。妊娠期虽然生成白蛋白的速度加快，但因血容量增加，使血浆白蛋白浓度降低。同时，妊娠期很多蛋白结合部位被内泌素等物质所占据，蛋白结合能力下降，使药物游离部分增多，而药物被肝代谢及肾消除量增多，并能经胎盘输送给胎儿，因而在考虑药物作用时，应兼顾血药浓度及游离型和结合型药物的比例。试管试验证实，妊娠期药物非结合部分增加的常用药有地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸等。（3）药物的消除妊娠期由于激素分泌改变，药物的代谢也会受到影响，这种影响比较复杂。不同的药物可能产生不同的结果，如代谢增加、降低或不变，2但目前尚无定论。妊娠期肾血流量增加25%～50%，肾小球滤过率持续增加50%，多种药物尤其是主要经肾排泄的药物消除加快。但分娩期由于仰卧位时肾血流量减少，药物由肾排出减缓。2.胎儿药代动力学（1）药物除可经胎盘转运进入胎儿体内外，还可经羊膜转运进入羊水，被胎儿吞饮进入胃肠道吸收，同时通过胎儿肾排泄的药物也蓄积在羊水中，这些药物又可被胎儿吸收形成羊水肠道循环。（2）胎儿与新生儿或成人相比有较高比例的体内水分和较低的脂肪量，因而对亲水性物质有较大的分布容积，而对亲脂性物质分布容积较小。此外，不同器官药物分布量不同，由于肝血流量大，因此肝内药物分布较多，药物浓度高。因一部分脐静脉血可绕过肝，直接进入心房，使药物经肝代谢减少，加之胎儿的血脑屏障较差，使得药物易进入心脏和中枢神经系统。一般来说，药物与胎儿血浆蛋白的结合率低于母体，故在胎儿体内游离型的药物比例高，易进入组织。（3）胎儿几乎在所有的发育阶段都能代谢药物，代谢主要在肝进行，其他组织如肾上腺、胎盘和肾也会有代谢药物的酶。与成年人相比，胎儿肝代谢药物的能力低，仅为成年人肝药物代谢酶水平的30%～50%，所以胎儿体内药物浓度较母体高。此外，胎儿肝细胞缺乏催化葡萄糖醛酸苷类生成的酶，因此胎儿对药物的解毒能力很差，但其他结合反应如与甘氨酸、谷氨酸的结合活性以及环氧化物与谷胱甘肽的反应活性与成年人相似。与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在肾上腺和胎盘。如前所述，胎盘含有大量药物代谢酶，对多种内源性物质及外来物质的代谢起着重要作用。胎儿的肾上腺相对比成年人大，且具有很高的细胞色素P450酶活性，对甾体激素类药物的生物转化起着极为重要的作用。多数药物在胎儿体内经过代谢活性降低，但值得注意的是有的药物在体内的转化会形成有害的代谢物。例如苯妥英钠的肝微粒体酶代谢产物对羟基苯妥英钠可干扰叶酸代谢，竞争核酸合成系统而产生致畸作用。胎儿的代谢作用也可因母体用药而被诱导，因而务必注意妊娠期间治疗用药对母体和胎儿药物代谢的诱导作用。（4）胎儿唯一的排泄途径是经过胎盘，羊水是胎儿自身的“体外”环境。当药物或其代谢物在胎儿体内的浓度逐渐升高，又可被转运回母体，经母体排泄。妊娠晚期，胎儿肾结构和功能虽基本成熟，但并不是十分有效的排泄途径，因为经肾排泄的药物或代谢物转入羊水又多被胎儿吞咽再吸收，此时，肾小管尚无分泌功能，且胎儿肾血流量仅为心排出量3%，远低于成年人25%。值得注意的是水溶性大的物质较难通过胎盘屏障，由胎儿向母体的转运亦慢，引起致畸悲剧的反应停就是由于形成水溶性代谢物在胎儿体内蓄积造成伤害。故对胎儿需要重视药物的消除问题。总之，母体药物浓度及胎儿暴露于药物的程度受多种因素影响，其中母体和胎儿对药物的清除及药物透过胎盘的能力起决定作用。3（三）妊娠期药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响包括正反两种作用。一是妊娠期间孕妇用药可能危害胎儿，二是药物可用来防治宫内胎儿疾病。胎儿对药物的敏感性在妊娠不同阶段差异非常大，因而药物的效应及毒性也各异。1.妊娠期用药与致畸造成胎儿畸形的因素很多，但致畸原因往往不明确。1986年Beckman等报道先天畸形原因85%～90%是遗传基因、环境等多种因素或原因不明，因药物引起的先天畸形较少见。（1）用药与致畸的关系考虑药物是否影响胎儿生长发育，首先应考虑用药时期的孕（胎）龄，其次要考虑药物剂量及用药时间长短，药物的毒性、物理化学等因素。根据胎儿发育将妊娠分为三个时期：①胚芽生成期；②胚胎期；③胎儿期。其中胚胎期是器官形成阶段，对于胚胎发育是最关键的时期，严重的形态异常、畸形主要发生在这一阶段期。妊娠晚期用药，虽然不能致胎儿严重形态异常，但是有些药物对胎儿有不良影响。例如四环素在妊娠24周后用药使乳齿呈黄褐色。有些药物致畸不表现在新生儿期，而是在若干年后甚至20多年后才显示出来。妊娠期用己烯雌酚能引发阴道腺癌，但到生育年龄才明显地表现出来。（2）已知的致畸药剂已经证明确为致畸的药物有：酒精、沙利度胺（反应停）、一些叶酸拮抗剂（如甲氨蝶呤）、维生素A同质异构物及几种性甾体激素（如己烯雌酚、炔诺酮）等。2.胎儿药物治疗随着现代科技的发展，宫腔内诊断技术、分子生物学技术及影像学诊断技术已经有明显进步，使宫内诊断并治疗胎儿疾病成为可能，这对于胎儿的正常生长及出生后疾病的防治具有重大意义。目前临床已使用的胎儿药物治疗有：①应用肾上腺皮质激素促进胎儿肺分泌表面活性物，促进胎儿肺成熟，预防早产儿呼吸窘迫综合征和透明膜病。②通过严格应用低苯基丙氨酸饮食，使孕妇血苯基丙氨酸浓度维持低于100mg／L，有效降低因过多的苯基丙氨酸导致的胚胎畸形发生。③从妊娠第10周开始孕妇口服地塞米松可抑制胎儿的肾上腺皮质增生，预防患先天性肾上腺皮质增生的女婴外阴男性化。④静脉给予孕妇维生素B12每5mg，可使母体血维生素B12浓度升至正常6倍以上治疗甲基丙二酸血症，减少畸形发生率。⑤给予维生素H每天10mg，可治疗多种羧基酶缺乏症。⑥妊娠时期给予多种维生素如维生素B12、叶酸等可减少神经管缺陷的发生。⑦地高辛治疗胎儿心律不齐等。（四）妊娠期合理用药原则4妊娠妇女常因一些异常情况或疾病而需要用药物治疗。据统计平均每个妊娠妇女在妊娠期间服用过3—4种药物。孕妇用药对胎儿的影响随药物种类的不同而有差别。因许多药物可以自由地通过胎盘，有些药物可能会引起胎儿的发育异常，甚至造成胎儿畸形，所以，原则上孕期孕妇最好不用药，但如有用药的必要，则应注意以下原则：1.用药治疗必须有明确的指征和适应证，既不能滥用，也不能有病不用，孕妇因为疾病同样会影响胎儿，如非必要，尽量不用，必须用药时要权衡利弊后再给药，提醒孕妇不要自行用药，一定在医生的指导下使用已证明对胚胎与胎儿无害的药物。2.采用对于药物代谢有清楚说明的药物和已证明药物对灵长目动物胚胎无害的药物，尽量避免使用新药及未确定对人体胚胎是否有害的药物3.开药时需清楚地了解妊娠周数，尽量避免胚胎期服用药物，最好能在妊娠足4个月以后开始用药并选用适当的剂量和用药时间；4.必要时进行血药浓度监测，避免使用可在胎儿体内形成较高浓度的药物。5.有受孕可能的妇女用药时，需注意月经是否过期;孕妇看病就诊时，应告诉医生自己已怀孕和妊娠时间，而任何一位医生在对育龄妇女问病时都应询问末次月经及受孕情况。6.可用可不用的药物应尽量不用或少用。尤其是在妊娠的头3个月，能不用的药或暂时可停用的药物，应考虑不用或暂停使用。7.严格掌握剂量、持续时间。坚持合理用药，病情控制后及时停药。8.当两种以上的药物有相同或相似的疗效时，就考虑选用对胎儿危害较小的药物。9.已肯定的致畸药物就禁止使用。如孕妇病情危重，则慎重权衡利弊后，方可考虑使用。10.能单独用药就避免联合用药，能用结论比较肯定的药物就不用比较新的药。11.禁止在孕期用试验性用药，包括妊娠试验用药。（五）妊娠期用药指南1.西药（1）A类药物指已被大量妊娠期及育龄期妇女服用，未证实有致畸率增加，或未发现对胎儿有其他直接或间接有害影响的一类药物。如青霉素、溴苯那敏、倍他米松、头孢氨苄、氯已定、氯喹、氯苯那敏、克林霉素、克霉唑、赛庚啶、地塞米松、苯海拉明、多西拉敏、叶酸、氢化可的松、利多卡因、泼尼松、曲安西龙等。（2）B1类药物只被有限数量的妊娠期及育龄期妇女服用，无致畸率增加或尚未发现对人类胎儿产生其他直接或间接有害影响，动物实验研究未显示有增加胎儿损伤发生的一类药物。5如壬二酸、头孢曲松、双嘧达莫、泛昔洛韦、咪喹莫特、氯雷他定、雷妮提、罗红霉素、特比萘芬等。.（3）B2类药物只被有限数量的妊娠期及育龄期妇女服用，无致畸率增加或尚未发现对人类胎儿产生其他直接或间接有害影响，动物试验研究不足或缺如，现有研究资料显示无胎儿损伤发生率增加的一类药物。如两性霉素、阿扎他定、苄达明、苯甲酸苄酯、西替利嗪、克罗米通、氨苯砜、双氯西林、非索非他定、甲地嗪、马拉硫磷、甲硝唑、扑灭西林、除虫菊酯、万古霉素等。（4）B3类药物只被有限数量的妊娠期及育龄妇女服用，无致畸率增加或尚未发现对人类胎儿产生其他直接或间接有害影响，动物实验研究显示可增加胎儿损伤发生概率，对人类意义还不清楚的一类药物。如阿昔洛韦、阿莫罗芬、联苯苄唑、地奈德、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、吡美莫司、胡椒基丁醚、螺内酯、伐昔洛韦等。（5）C类药物指药物的药理作用，对人类胎儿或新生儿已经导致或怀疑可能导致有害作用而未引起畸形的一类药物。这些有害作用是可逆的，详细内容可查阅附随文本。如氯法齐明、环孢素、多赛平、甲泼尼龙醋酸酯、异丙嗪、利福平、磺胺嘧啶银、阿利马嗪等。（6）D类药物已引起、怀疑由其引起或预期可以导致人类胎儿畸形率增加，或造成胎儿不可逆损伤的一类药物。此类药物也有可能有药理上的不良反应。如阿达帕林、硫唑嘌呤、平阳霉素、秋水仙碱、多西环素、羟氯喹、甲氨蝶呤、四环素、维A酸（外用）等。（7）X类药物造成胎儿永久性损伤的概率很大，而禁止在妊娠期或可能受孕者应用的一类药物。如：阿维A、非他雄胺、沙利度胺等。注意：B1B2B3类药物涉及人类的相关研究缺如或不足，故主要根据动物研究资料而分的几个亚类。药物归于B类并不表示比C类更安全。D类药物并非绝对禁止在妊娠期服用。此外，某些情况下归在D类的药物是在怀疑的基础上归类。2.中药孕妇根据自己的身体情况，也可以对症遵医嘱服用中药。①孕妇感冒：可以用虚证用桂枝汤、香苏散；实证用葛根汤；重症用麻黄汤。有咳嗽的肺血虚燥热，用麦门冬汤可具有滋润疗效(但此方中有半夏，不可使用时间过长)。②孕妇呕吐：可以用小半夏加茯苓汤、半夏厚朴汤、半夏泻心汤及五苓散治疗。有精神烦躁及精神症状者，可用半夏厚朴汤。以上四种药均含半夏，不可长6期使用。有大量水样呕吐者用五苓散。③妊娠中毒症：基本以饮食疗法、降压利尿治疗为主，以减少子宫的灌流量。按病情可用中