抗菌药物PKPD2014-5-18

PK／PD参数在抗菌药物治疗中的应用台州学院医学院附属台州市立医院感染科侯伟2抗菌药物应用的基本原则1、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物2、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物3、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药4、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订3按照抗菌药物的PK/PD原理制订给药方案抗菌药物的作用对象为病原微生物，抗菌药物治疗感染性疾病是药物杀灭病原微生物的过程抗菌药物能否起到治疗作用取决于–抗菌药的抗菌活性，通常以最低抑菌或杀菌浓度（MIC,MBC）表示–细菌对药物的暴露（drugexposure）情况，常用指标有血药峰浓度(Cmax)、药时曲线下面积(AUC)及血药浓度维持时间药动学/药效学（PK/PD）概念药动学(PK，pharmacokineties)主要研究药物在体内的分布、代谢或生物转化、吸收和排泄。和药效学(PD，pharmacodynamics)主要是研究药物对临床疾病的效果以及药物剂量对治疗效果的影响。研究的是体内药物浓度的持续时间研究的是药物浓度与抗菌效应的关系抗菌药物的PAE（Postantibioticeffect，抗生素后效应）抗菌机制抗菌药物细菌PAE（h）invitroinvivo干扰细菌细胞壁的合成β-内酰胺类革兰阳性球菌革兰阴性杆菌1～2＜12～6＜1影响细菌蛋白质的合成氨基糖苷类喹诺酮类四环素类大环内酯类氯霉素利福平革兰阳性球菌2～64～10革兰阴性杆菌2～62～8PD参数MIC（minimalinhibitoryconcentration，最低抑菌浓度）：抑制细菌生长所需抗菌药物的最低浓度。MIC50和MIC90：某种抗菌药物抑制50%和90%受试菌株生长所需的MIC。PAE（Postantibioticeffect，抗生素后效应）：抗菌药物与细菌短暂接触后，在一定时间内仍然对细菌生长产生持续抑制作用。这些指标能够反映药物的抗菌活性，但是在临床实际中体内的抗菌浓度是动态变化的，这些参数并不能体现杀菌作用和抗菌浓度变化的相关性。PK/PD参数药代动力学(PK)Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC0-24T1/2V(分布容积)CL(清除率)药效学(PD)MIC(最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应)PK/PDCmax/MICAUC0-24/MIC%TMICPK／PD是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病原体--人体--药物三者之间相互关系。8PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBC杀菌曲线下面积（AUBC)AUBC(Theareaunderthebactericidalcurve)多剂稳态时0-24h的AUBC(AUBC0-24h)fAUBC:药物游离部分AUC/MICMIC(mg/L,μg/mL):NCCLS或BSACMIC结果在培养后18～24h读取AUC(mg.h/L,μg.h/mL):根据梯形法或剂量、清除率和生物利用度计算多剂稳态时0-24h的AUC(AUC0-24h)单剂时0-∞的AUC(AUC0-∞)fAUC:游离部分药物（同类药物比较）Time＞MICT＞MIC：在稳态药代动力学情况下药物浓度超过MIC的时间占24h给药间隔百分率如给药间隔超过24h，必须明确注明如给药途径为口服，应考虑吸收相期间低于MIC的时间段游离药物部分：fTMIC单位：%Cmax/MICCmax/MICCmax(mg/L,μg/mL)应说明样本量、给药途径、计算方法（实测、估算）以及和感染部位的关系。如果为分布相时测得浓度,特别明确分布相和消除相一般情况下，只要取样正确，血管外给药获得的峰浓度与理论峰浓度相似游离药物部分fPeak/MIC或fCmax/MIC.防突变浓度MPC/突变选择窗MSW防突变浓度（Mutationpreventionconcentration，MPC)定义：防止耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药浓度。突变选择窗(Mutantselectionwindow,MSW)定义:对受试菌的MIC和MPC间浓度范围。治疗药物浓度＞MPC时可限制突变耐药株产生在此范围内，耐药菌株可以被选择性富集。MSW越宽，越容易出现耐药菌株；反之，MSW越窄，产生耐药菌株的可能性越小。喹诺酮类：耐药菌出现与药物动态突变选择窗MSW防突变浓度防突变浓度抗菌药物PK/PD分类时间依赖性抗菌药物（短PAE）时间依赖性抗菌药物（长PAE）浓度依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物要清除病原菌，治疗药物浓度必须维持在MIC以上(%T＞MIC)，维持的时间即浓度在MIC以上的时间甚为关键时间依赖性抗菌药物的浓度，在达到MIC的4～5倍时杀菌作用最好，这时浓度达到了饱和状态，如果在此基础上盲目加大药物剂量，杀菌效果也不增加。考虑的关键是：血药浓度高于MIC的时间的临界值。在一般情况下，在临床上，当40％～60％时间体内血药浓度超过了MIC时，药物的疗效达到最佳。时间依赖性且PAE较长的抗菌药物其特点是对浓度杀菌依赖很小，具有时间依赖性，并表现一定的PAE(抗生素后效应)。在临床上用药的要依据指标为AUC／MIC。该类药物由于PAE较长，因此在给药时，通过增加药剂量或者适当延长给药间隔时间，以此来提高AUC／MIC。浓度依赖性抗菌药物其特点是具有较长的PAE和剂效应(Thefirst-exposureeffect)。用于评价浓度依赖性药物杀菌作用PK／PD的参数：主要有Cmax／MIC、AUC／MIC。浓度是决定临床疗效的因素，这类药物的杀菌作用与时间关系不密切，而取决于峰浓度：即血药峰浓度越高，其杀菌效果越好。分类PK/PD参数药物时间依赖性（短PAE）%T＞MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖性（长PAE）AUC24h/MIC链霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素浓度依赖性（长PAE）AUC24h/MICCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯、甲硝唑、两性霉素B抗菌药物PK/PD分类PK/PD参数与治疗目标药物获最佳疗效减少耐药产生氨基糖苷类或氟喹诺酮类轻症：Cmax/MIC90≥8～10重症：Cmax/MIC90≥12或肺炎链球菌AUC24h/MIC≥25～30严重GNB感染：AUC24h/MIC90≥100～125Cmax/MIC90≥10或GNB:AUC24h/MIC90≥100GPC:AUC24h/MIC90≥30β内酰胺类％TMIC90≥40%～50%血清中抗菌药物浓度致死量中毒浓度治疗浓度无效浓度最小中毒量常用量极量最小有效量10ug/ml耐药菌敏感菌治疗安全范围不同菌株MIC(ug/ml)5ug/ml3ug/ml人体血清治疗浓度25ug/ml人体血清抗菌药物（庆大霉素）浓度与不同菌株MIC的关系抗菌药物PK／PD临床应用浓度依赖性抗菌药物增加单次给药剂量，提高血药峰浓度与MIC比值(Cmax/MIC)时间依赖性抗菌药物：％TMIC选择MIC值低的药物增加药物剂量不增加药物剂量缩短给药间隔/增加给药频率延长点滴时间或持续给药蒙特卡洛模型模拟方法PK：（健康人或病人）PD：MIC（医院或地区）以PK/PD靶值为标准，筛选方案计算药效学模型（AUC:MIC,％TMIC)PK特性MIC达标概率(targetattainment，TA%)24增加每次给药量•通过增加每次给药量可增加%T＞MIC•效果费用比上---不是首先推荐的方法–β-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高–%T＞MIC只是随着血药浓度半衰期的延长而有所增加不同类抗菌药物的PK／PD参数与合理用药氨基苷类抗生素属于浓度依赖性抗菌药物Cmax／MIC比值达到8～12倍时，该抗生素可以达到最大杀菌率，治疗有效率可以高达90％。氨基糖苷类PK/PD特性与给药方案氨基糖苷类1日1次给药和1日量3次给药比较Cmax/MIC:8-10PAE:0.75~7.5h有效率90%耐药突株↓减少肾、耳毒性（谷浓度）氟喹诺酮类PK/PD特性制定给药方案浓度依赖性药物PK/PD参数：Cmax/MIC、AUC24h/MIC铜绿假单胞菌感染Cmax/MIC＞10AUC24h/MIC：100～125或更高肺炎链球菌下呼吸道感染Cmax/MIC＞5AUC24h/MIC：25～63良好细菌学疗效良好细菌学疗效左氧氟沙星不同给药方案的PK/PD研究中国健康志愿者中药代动力学结合药效学研究结果左氧氟沙星给药量/d200mg300mg500mgCmax/MIC903.44.87.6AUC24h/MIC9014.421.938.3左氧氟沙星500mgqd是治疗CAP的合理给药方案肺炎链球菌：Cmax/MIC90＞5；AUC24h/MIC9025～63对肺炎链球菌感染具良好的临床和微生物学疗效(杀菌作用)左氧氟沙星500mg片治疗下呼吸道感染药代动力学研究参数肺炎链球菌(21株)流感嗜血杆菌(45株)MIC90(mg/l)10.5Cmax(μg/ml)5.15.1AUC24h(μgh/ml)5959Cmax/MIC905.110.2AUC24h/MIC9059118AUC/MIC：G+菌30，G-菌100，提示能获得良好临床疗效。Cmax/MIC：肺炎链球菌≥5能有效防止耐药发生。ZhangJing，JInfectChemother.2009,15(5):293-300.LacyMK,,etal.AAC1999;43:672；CraigWA.ClinInfectDis2001;33:233；Madaras-KellyKJ,MicrobialInfectDis2000;37:253β内酰胺类抗生素包括头孢菌素类、青霉素类、β-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类、单酰胺环类等，为时间依赖性抗菌药物。对于一些PAE比较长的此类抗生素，为增加疗效而增加给药次数是没有效果的，如头孢曲松，它的半衰期为8.5h，在12～24h中，给药1次就能持续维持血药浓度，而且治疗效果也不会降低。亚胺培南、美洛培南等碳青霉烯类抗生素，其半衰期比较长，对于静止期和繁殖期的细菌都有强大的杀菌效果，因此可以适当延长给药的间隔时间。β内酰胺类PK/PD研究的临床应用T％MIC：40～50％→临床疗效：85％以上T％MIC：60～70％→最佳细菌学疗效。优化β-内酰胺类治疗:最大化T%＞MIC增加给药剂量不增加剂量情况下增加给药频率（次数）延长点滴时间：同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，但是点滴时间由0.5h延长至3h(0.5hr→3hr)β内酰胺类3gq24h及1gq8h给药后药时曲线哌拉西林/他唑巴坦治疗铜绿假单胞菌感染治疗策略—延长静脉滴注时间ThomasP.Lodise，CID2007:44(1February)•357美罗培南0.5g×4与1.0g×2两种方式给药时%T＞MICTimeaboveMIC（在24h中的％）0.5g×42.3h×438％1.0g×23.1h×226％美罗培南500mg点滴0.5h或3hTime(h)DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.大环内脂类抗菌药物从分类上看，此类抗菌药物属于时间依赖性。但该类药物在细胞和组织内比同期血浓度高，不能仅仅以血药浓度为分析基础PAE作用只有当药物浓度大于等于最低抑菌浓度时才会产生，在5～10倍的最低抑菌浓度时达到最长。因为从峰浓度到低浓度与最低抑菌浓度产生叠加的PAE，新型大环内脂类在感染组织将会在体内产生较长的PAE。罗红霉素和阿奇霉素，在临床上应采用1次/d的给药方案，克拉霉素采用2次/d给药方案。