胃癌多药耐药的研究现状修改2013.10.24

胃癌多药耐药的研究主要内容背景胃癌多药耐药的相关机制据统计，全球每年新发胃癌80余万例，占所有新发癌症的9%，仅次于肺癌、乳腺癌和肠癌，居第4位，每年有60余万人因胃癌死亡，居癌症死因的第2位早期胃癌预后较好，5年生存率可达90%以上。而病变侵及肌层者，术后5年存活率则为40%-50%:病变侵及浆膜或以外，术后5年生存仅10%国内的回顾性研究表明，我国大部分患者在诊断胃癌时已为进展期，早期胃癌的诊断率低于10%。一旦发现周围侵犯或转移，手术往往为姑息性，化疗为主的综合治疗成为首选的治疗方案。然而因肿瘤的原发或继发性耐药常常影响化疗效果，化疗的总有效率在20%-58%，晚期胃癌患者中位生存时间不超过10个月。因此肿瘤耐药成为临床最常见而又最难解决的问题之一。肿瘤耐药机制问题的研究任重而道远。WebofScience：主题=(cance*)主题=(multidugresista*)11956篇WebofScience：主题=(gastriccance*)and主题=(multid*)or主题=(resist*)2305篇WebofScience：主题=(gastriccance*)and主题=(multid*)or主题=(resist*)1100篇（近五年）耐药机制基因介导细胞因子介导信号通路介导肿瘤微环境酶介导蛋白介导P-gp、MRP、BCRP、LRP启动和促进细胞凋亡的基因:Puma、Noxa、smac、Fas、Tcl-30、P53、micro-RNAs抑制细胞凋亡的基因:Bcl-2、Survivin、Werners、Adenovirusmicro-RNAs拓扑异构酶IIGSH、tTG缺氧、酸化PTEN/PI3K/AKT、MAPK信号通路、PKC信号通路、NO/cGMP/PKG/ERK多数细胞毒制剂通过诱导凋亡来杀伤细胞治疗肿瘤，肿瘤细胞对凋亡的耐受是MDR的重要机制之一，细胞凋亡相关因子成为耐药的靶点，并可与其他途径共同介导，肿瘤MDR。肿瘤多药耐药机制COX2胃癌相关肿瘤多药耐药机制细胞凋亡与MDRmicro(mi)RNA与MDRmicroRNA、细胞凋亡与MDR细胞凋亡与胃癌MDR细胞凋亡是在基因调控制下的细胞自我消亡过程,肿瘤细胞可通过逃逸凋亡或拮抗凋亡获得生存，产生耐药。启动和促进细胞凋亡的相关因子及信号通路抑制细胞凋亡的相关因子及信号通路细胞凋亡的相关基因、蛋白、信号通路启动和促进细胞凋亡抑制细胞凋亡Bcl2家族Bcl-xs、Bax、Bad、Bak、Hrk、Bim、Nip3、Mtd、Nix、Noxa、Bcl2、Bcl-xl、Bcl-w、A-1/Bfl-1、Bcl-G、Mcl-1、TNFR超家族Fas、FasLIAP家族c-IAPI、c-IAP2、NAIP、Survivin、XIAP、Bruce、ILP-2、LivinCaspase即ICECaspase2、Caspase8、Caspase9、Caspase3、Caspase6、Caspase7其他AIF、P53、Puma、Noxa、smac、Tcl-30GLP-1、Werners、Adenovirus信号通路P53信号通路、TNF/FasL、WNTPI3/K/Akt、Notch、SHH、Nrf2/ARE信号通路、NF-κB信号通路细胞凋亡相关基因、蛋白、信号通路P53与胃癌MDR野生型P53上调Bax下调Bcl-2ApoptosisPIDDCASP8PIGsfasDRSIGF-BP3IGFScotinPERPCASP9Cyc上调Noxa、PUMA、P53AIPBidCASP3ROSPAG608SianP53水平升高可抑制细胞生长，促细胞凋亡，增加化疗敏感性，反之，当P53自身降解，则对化疗药物产生耐药。P53磷酸化可促使细胞G2/M期延迟继而产生细胞耐药，同时阻止MDM2与P53相互作用而导致P53降解，引起细胞耐药。突变型P53基因促进耐药基因MDR1的表达，增加P-gp蛋白表达，导致耐药。P53活化下游靶基因或失活对肿瘤产生耐药等机制P53与其他基因协同作用如P73、Fas基因等共同作用调节肿瘤耐药。目前在P53与胃癌MDR方面文献较少。PI3K/Akt信号通路与胃癌MDRPI3K/Akt(磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B)信号传导通路是细胞生存的重要通路，在促进细胞生长、增殖、促进细胞运动、侵袭、抑制凋亡，促进血管生成，抵抗化疗和放疗方面均起重要作用。PI3K/Akt信号通路主要是通过调控多个细胞凋亡相关家族蛋白如：BCL-2家族、Foxo家族、IAPs蛋白组等，发挥抗凋亡作用。PI3K/Akt信号通路在胃癌AGS细胞中上调PI3K/Akt的表达导致肿瘤耐药，提示PI3K/Akt通路可能通过改变P-gp、Bcl-2及Bax的表达而导致MDR；E3泛素连接酶Cbl-b，能够与PI3K的P85亚单位结合位点相互作用而抑制Akt的活力，促进耐药胃癌细胞凋亡，逆转耐药。两项研究表明PI3K/Akt通路上调致胃癌细胞耐药，如下调，可逆转耐药。Nrf2/ARE信号通路与胃癌MDR免疫染色结果显示,在所有类型的胃癌组织中,约44%观察到核内Nrf2的累积，正常胃癌组织中无表达。Nrf2/ARE信号通路是肿瘤化学预防与肿瘤多药耐药的重要机制。胃癌细胞中Nrf2/ARE信号通路与耐药的关系GST↑→MDRMRP↑→MDRHO-1（血红素加氧酶）↑→Bcl-2↑和Bag-1表达延迟→MDR激活HSP→MDR1↑或P-gp↑→MDRBcl-2↑→MDRNrf2/ARE信号通路参与胃癌耐药的机制NF-κB信号通路与胃癌MDR转录因子核因子(NuclearFactor-kappaB,NF-rcB)在几乎所有动物细胞类型中都存在。NF-κB信号通路是最重要的细胞信号传导通路之一，在控制机体免疫功能、炎症、应激、分化、凋亡和细胞存活力一面发挥重要作用。NF-κB激活参与肿瘤发生、发展和耐药。NF-κB信号通路与胃癌MDR的机制Bcl-x↑→MDR↑MDR1/P-gp↑→MDR↑介导IAPS→抑制多种caspase的活性，从而阻断caspase9→抗凋亡→MDR↑活化hTERT（端粒酶）→抗凋亡→MDR↑Wnt信号通路与胃癌MDRWnt信号通路在漫长的进化中发展成为一个保守性很好的转导途径，其起点为细胞膜，由分泌性信号蛋白Wnt，通过跨膜的受体蛋白，经由多种细胞内蛋白将信号传至细胞核内。它对细胞的增殖、分化、生存和调亡发挥着重要的作用。Wnt途径并不是典型的直线型的结构，而是和其它细胞功能、信号传递过程相互交叉，形成网络，从而实现其对细胞功能的调节作用。目前关于Wnt信号通路与胃癌MDR研究鲜有报道。Notch信号通路与胃癌MDRNotch信号通路对细胞的生长发育具有广泛影响，主要参与细胞的分化，生长，增殖和凋亡的调控，同样Notch信号通路在肿瘤的发生、发展、细胞凋亡以及耐药性的产生也发挥着关键性的作用。Notch信号通路是抑制凋亡信号通路Notch信号的活化可能上调凋亡抑制基因，包括Bcl-2,Bcl-XL和IAP家族成员survivin等抗凋亡Notch信号也可通过上调PI3K/AKT和EGFR信号途径，上调抗凋亡信号Bcl-2和Bcl-XL、转录因子NF-kB传导通路,c-Myc和KLF4。Bhattacharya等研究发现Notch信号途径的激活能够上调ABC转运蛋白的过度表达导致耐药;Yan等发现Notch信号途径相关基因的激活能够提高AML细胞的耐药性。另外还有大量研究表明Notch信号途径参与肿瘤MDR的形成。Notch信号途径可激活的信号途径包括PI3K/AKT,c-Myc和EGFR产生耐药。Notch信号通路与胃癌MDRmiRNA是真核生物中一类长度约22个核苷酸的，参与基因转录后调控的非编码小分子RNA。1993年，Lee在研究线虫发育缺陷时用克隆的方法发现了lin-4，通过点突变首次得到一条长度为22个碱基的小分子非编码RNA。并发现它们虽然不具备编码蛋白的功能，但却具有调节编码基因Lin-14表达的强大功能。研究证明miRNA在不同的恶性肿瘤组织中有其表达谱，提示多种miRNA分子通过沉默癌细胞生长相关的基因表达，参与癌细胞的生物程序的调控，间接起到促癌或抑癌的作用。据推测，在人类基因组中应有超1000种miRNA。目前研究证实miRNA可调控细胞增殖、凋亡、细胞粘附、血管生成等。miRNA简介micro(mi)RNA与胃癌MDRmiRNAs与胃癌的关系时间miRNA对象作用2006miRNA-21，-191，-23，-24-1.-107、-214、-92-2、-25、-221、-24-2胃癌组织在胃癌组织中高表达，促进癌细胞增殖2006miRNA155SGC7901抑制癌细胞侵袭转移2007let-7miRNA胃癌组织胃癌的发生相关2008Let-7miRNA胃癌组织可能抑制癌转移2008miR-106b-25基因簇（-106b、-93，-25）、miR200胃癌细胞调节增殖和转移2008miR-15b、-16、-34SGC7901增加化疗敏感性、促进凋亡2008miR-10a、BGC823细胞系促进癌侵袭和迁移2009miRNA-141MGC803、HGC27、SGC7901、BGC823细胞系抑制胃癌细胞增殖2009miRNA-17、-2106a、-421SGC7901和MGC803细胞系促进癌细胞增殖2009miR-143、-145MKN-1增强胃癌细胞对5-Fu的敏感性2010miR-181bSGC7901/VCR促凋亡，增加化疗敏感性2011miR-449胃癌组织抑制癌细胞增殖2011miR662胃癌组织促进肿瘤生长2011miR-29aSGC7901/VCR抑制哎癌细胞增殖2011miR148a、AGS、SC-M1/MKN-5促进细胞恶变、转移2011miR-27a、-125bSGC7901/VCR耐药相关基因2011Mi4-8、-18a、-let-7g、-342、-16、-181、-1、-346、胃癌组织耐药相关2012miR-497SGC7901/VCR耐药相关2012miR-200胃癌组织促凋亡，增加化疗敏感性2013miR-30d胃癌组织抑制增殖、转移miRNAs、细胞凋亡与胃癌MDRmiRNAs细胞凋亡靶点作用miR-15b、-16↑Bcl-2protein↓逆转耐药miR-34↑恢复P53缺陷，Bcl-2↓逆转耐药miR-143、-145↑胰岛素受体底物1和beta肌动蛋白增加化疗敏感性miR-181b↓Bcl-2protein↓增加化疗敏感性miR-27a↑P21、P-gp、CyclinD1↓逆转耐药miR-125b、miR-497、miR181b↑Bcl-2、MCL1↓逆转耐药miR-200c↑Bcl-2↓逆转耐药miRNAs、细胞凋亡与胃癌MDR小结细胞抗凋亡是胃癌耐药的重要机制之一；miRNAs能通过调节细胞凋亡作用调控胃癌的MDR，不同的miRNA作用通路有交叉，也有差异；胃癌的耐药机制非常复杂，往往是多因素综合作用的结果。进一步深入研究胃癌细胞的耐药机制，寻找有效低毒的耐药逆转剂，是解决胃癌治疗瓶颈的研究方向之一。谢谢！