第三章-药物动力学基本概念.new

第三章中药药物动力学基本概念第一节药物的体内过程第二节药物转运的速率类型与线性、非线性药物动力学第三节药物动力学参数第四节药物动力学模型及其确定第一节药物的体内过程一、吸收定义：药物由机体给药部位向血液大循环中转运的过程称为吸收。当血管内给药时，药物直接进入血液循环，不存在吸收。只有当血管外给药时，由于药物进入血液循环需要一定的通路及一定的时间，才存在吸收过程。•药物动力学将药物的吸收过程称为“吸收相”，吸收过程完成后则进入“吸收后相”。•根据血药浓度进行药物动力学分析时，“吸收”常被理解为从给药部位抵达采血部位的全过程，并认为只有药物吸收后进入的机体部位，才能称作“体内”，而通常不把胃肠道等消化吸收部位纳入体内部分。这与生理解剖学有本质的不同。给药部位血液循环系统吸收胃肠道等消化吸收部位中药吸收的一些实验研究：•有效部位与有效成分比较•灌胃β-细辛醚后的吸收速率常数Ka明显大于石菖蒲挥发油灌胃给药。•同时，其达峰时间T(peak)、分布半衰期T1/2α和消除半衰期T1/2β均远远小于石菖蒲挥发油灌胃给药后的相应参数。由此可见，灌胃β-细辛醚后β-细辛醚在体内吸收、分布和消除比灌胃石菖蒲挥发油更为迅速。•推测是由于石菖蒲挥发油中的其他成分减缓了β-细辛醚的吸收、分布和消除过程。•将二者的AUC作一比较,可发现石菖蒲挥发油灌胃给药后的AUC明显大于灌胃β-细辛醚,可能是挥发油中的其他成分对药物体内过程的影响。单味与复方川芎中川芎嗪的吸收研究•川芎单煎液(3g/ml)•川芎丹参共煎液(2g/ml,川芎-丹参=4∶1)•补阳还五汤(16g/ml,川芎-当归-赤芍-地龙-红花-桃仁=1∶2∶40∶2∶1∶1∶1)•四物汤(14g/ml,当归-川芎-白芍-熟地=3∶3∶4∶4)•以上几组中川芎用量相等,均为3g。•研究结果表明川芎伍用丹参引起川芎嗪吸收减慢和生物利用度降低；并且川芎伍用当归、白芍、熟地及伍用当归、红花、桃仁等后都明显降低了川芎嗪在大鼠体内的血药浓度，其都低于川芎丹参组。•方剂中君臣佐使已明显影响彼此在体内的吸收。二、分布定义：分布是指药物吸收进入血液循环后，再由血液转运到体内各器官、组织或体液的过程。大部分药物的分布是可逆的，一旦药物在血液与机体各器官、组织或体液间的分布达到了动态平衡，就认为分布过程完成，药物从“分布相”进入“分布后相”。从速率论的观点看，药物在体内的分布状况主要有两种类型：（1）一种是药物吸收后立即遍布到机体各有关部位，立刻完成分布，即没有分布阶段，直接进入分布后相，这时整个机体可看作是一个各部位药物转运均处于动态平衡的“均一”体，这种药物称为“单室模型”药物。⑵另一类是药物在吸收后，很快地进入机体的某些部位，主要是血流丰富的某些组织，如：肝、肾等，即刻达到平衡，但较难进入另一些部位，主要是脂肪、骨髓等血流不充盈的组织，需要一段时间后才能完成向这些部位的分布，这时就可划为两个“隔室”。将血流瞬间分布的组织称为第一隔室，即“中央室”，将那些分布慢的组织称为第二隔室，即“外周室”，这种药物称为“双室模型”药物。•若第二隔室中又有一些组织、器官或细胞内药物的分布特别慢，则还可以从第二隔室中分出第三隔室，这种药物称为“三室模型”药物，依此类推。某些中药的体内分布规律与中医理论的印证•天花粉主含大分子量的天花粉蛋白，它能透过胎盘屏障对胎盘滋养层细胞有变性、坏死及阻断胎盘血循环的作用，导致胎儿死亡娩出。这种对胎盘的选择性作用印证了《本草纲目》等文献关于天花粉具有“治胞衣不下”功效的论述。•3H-去甲斑蝥素小鼠体内药代动力学与组织分布研究：去甲斑蝥素肾脏组织有较高分布,可能与其泌尿系统刺激性毒副反应有关。三、代谢定义：代谢（或生物转化）是指药物用于机体后，在体内体液的pH、各种酶系统或肠道菌丛的作用下,发生结构改变的过程。结构改变主要在肝脏进行，药动学仅研究其速率特征，作为体内消除之主要途径之一。在药物动力学中把代谢和排泄过程统称为“消除”（elimination），统一进行研究。双黄连复方的方剂配伍—代谢关系？•通过采用LC/DAD/MSn等技术比较了双黄连复方和黄芩单味中黄芩苷在大鼠尿、粪和胆汁中的代谢产物，鉴定了10余种代谢产物。•结果表明，药效成分黄芩苷代谢产物的种类和数量随着复方配伍的变化而表现出显著差异。•也有试验结果提示，与黄芩单味药不同,复方制剂促进了黄芩苷的代谢。四、排泄定义：吸收进入体内的原形药物或代谢后的产物，通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程称为排泄。药物动力学将排泄看成与代谢一样，是药物从体内消除的过程：药物原形代谢物排泄器官分泌器官肾-尿胆汁-肠道粪便肺脏-呼吸皮肤汗腺产妇乳汁多数药物在常用剂量下：肾肾小球滤过一脏级排肾小管分泌速泻率（三方面）肾小管重吸收•有些分子量较小，沸点较低的药物可随肺呼气排出，其排泄量随肺活量及吸入量而异。例如：蒜素，其主要功能是治疗肺部感染，蒜素注射剂和栓剂给药后，家兔呼吸气体具有蒜臭气味，说明呼吸道是本品的主要排泄途径。•又如：给正常小鼠静脉注射14C-鱼腥草素，给药后1h，2h、3h、和4h从呼吸道排出的放射性分别是给予计量的27.3%、40%、56.4%和68.1%，从肾脏经尿液排泄的放射性，在给药后24h是给予计量的3%，48h是给予计量的4.5%。提示呼吸道是鱼腥草素排泄的主要途径。上述各概念之间的关系如下图：吸收转运分布排泄处置消除代谢第二节药物转运的速率类型与线性、非线性药物动力学一、速率类型药物进入体内后，体内药物量或血药浓度会随着时间变化而变化，这种变化具有一定的规律，即符合一定的速率类型。药物体内转运通常有三种速率类型：1.一级转运速率药物在体内某部位的转运速率与该部位的药量（或药物浓度）的一次方成正比。大多数药物在临床常用剂量时，具有或近似具有一级动力学过程。X:为药物量;dX/dt:药物变化量（转运速率）;K:比例常数。1KXdtdX2.零级转运速率药物的转运速率不受药物量（或药物浓度）的影响而始终保持恒定，则称药物转运符合零级动力学过程，其速率类型为零级转运速率。KKXdtdX03.米氏动力学速率类型又称受酶活力限制的速率类型，其主要特征是某部位药物转运速率与该部位的药物量（或药物浓度）不成比例。CKCVdtdCmm二、线性、非线性药物动力学及其识别（一）线性、非线性药物动力学概念线性系统:•一种变量X的改变可引起另一种变量Y成比例改变，X对Y作图可得一直线。•药物一级动力学即属于线性药物动力学。非线性系统:•一种变量X的改变可引起另一种变量Y的不成比例改变，X对Y作图不呈直线。•零级动力学和米氏动力学属于非线性药物动力学。大多数药物的体内过程可用一级动力学即线性动力学来描述;少数药物遵循零级动力学或米氏动力学，即非线性动力学。常将非线性系统简化为线性系统予以运算。本课所介绍的均为药物在生物体内的线性动力学规律。（二）线性、非线性药物动力学的识别线性与非线性药物动力学若干特点的比较项目线性药物动力学非线性药物动力学动力学方程线性微分方程非线性微分方程药物浓度与剂量关系正比例不成正比例AUC与剂量正比例一般不成正比例t1/2与剂量的关系常数，不依赖剂量可依剂量关系而改变生物利用度依据剂量对应的面积计算不宜按剂量对应的面积计算线性药物动力学最重要的特点：血药浓度（体内药量）随时间呈指数衰减，二者关系符合如下指数式：X:t时间体内药量;X0:零时间体内药量(静脉注射则为给药剂量)KteCC0KteXX0上式两侧取对数得：KtCC0lnlntKCC303.2lglg0KteCC0其中C对t作图为指数衰减曲线，但lgC对t作图为一直线ClgCtt图线性药物动力学的药-时曲线•在药物动力学研究中，判断线性与非线性问题，主要依据是判断线性与非线性的重叠原理（principleofsuperinposition），如出现重叠性则属于线性，否则属于非线性。•.1.若静注一种药物的若干个不同大小的剂量（这些剂量应分布在合理的范围内），并尽可能早地采取血样，分别获得血药浓度-时间数据。然后将每个血药浓度值除以相应的剂量或某个标准剂量，并将这些比值对时间作图，若所得曲线明显不重叠，则可预计存在某类非线性。也可对各个药-时曲线下的面积AUC分别除以相应的剂量，若所得各个比值明显不同（超出实验误差范围），则可认为存在非线性。•2.实验设计的基本要求同上。将每组血药浓度-时间数据，依次拟合成合适的线性模型，算得各个参数。若有一些或所有的药物动力学参数明显的随剂量的大小而改变，则可认为存在某种非线性是很有可能的。•3.给鼠这样的动物做一次快速静脉推注，测定在某些组织（如肝、肾、脾、心或脑）和血浆中，不同剂量和不同时间的药物浓度。如果是线性药物动力学，则以组织药物浓度对相应的血浆中游离药物浓度作图，数据点应显直线散布，且直线通过原点（在实验误差范围内）。如果这种数据点明显的不呈直线散布，则药物存在非线性组织结合。第三节药物动力学参数一、速率常数速率常数是描述药物体内转运和消除速率快慢的药动学参数，速率常数越大，药物转运和消除过程也越快。速率常数用时间的倒数为单位，如h-1。药物转运或消除速率与药物量的关系可用下式表示：dX/dt:药物转运或消除速率；X:药物量；K:转运或消除速率常数；n:级数nKXdtdX在不同的转运或消除过程中，K具有不同的意义，常见的速率常数如下：Ka：吸收速率常数K：总消除速率常数Ke：尿药排泄速率常数K0：零级滴注速率K12：在双室模型中，药物从中央室向周边室转运的速率常数K21：在双室模型中，药物从周边室向中央室转运的速率常数K10：在双室模型中，药物从中央室消除的一级消除速率常数总消除速率常数:体内药物的总消除情况。K为各个个别过程的消除速率常数之和：K=Ke+Kb+Kbi+Klu+…式中：Ke为经肾消除速率常数；Kb是生物转化速率常数；Kbi为经胆汁消除速率常数；Klu为经肺消除速率常数。速率常数的加和性是一个很重要的特性。二、生物半衰期（t1/2）1.定义:生物半衰期是指药物体内某过程完成一半所需要的时间。K视过程不同而不同，我们所说的生物半衰期通常为消除半衰期。KKt693.02ln2/12.消除半衰期定义:某一药物在消除阶段，其药物量（或血药浓度）降低一半所要的时间。药物半衰期的改变，是在疾病状态下调整剂量时的一个主要参考依据。不同药物的生物半衰期相差很大，即使结构相似的药物，其生物半衰期也可能有很大的差别，例如各种磺胺药。同一药物在不同种族，甚至同一种族内的生物半衰期也会不同。但正常人的药物生物半衰期基本上相似的。生物半衰期的长短，反映了体内消除器官（如肾、肝等）对某药物消除能力的强弱。消除药物的器官功能正常与否，直接影响到半衰期的长短。•肾功能正常与否，常以测定肌酐或菊糖来判断；•肝功能正常与否，常以测定溴酚磺酞来判断。•药物半衰期的改变，是在疾病状态下调整剂量时的一个主要参考依据。例：苯唑青霉素的半衰期为0.5h，有30%的剂量未变化地经尿消除，其余被生物转化（代谢），问（1）生物转化的速率常数是多少？（2）假定肾功能减半时，该药半衰期是多少？eebKKKK5.0693.0解（1）：3.0KKeh-197.05.0693.03.05.0693.0bK（2）：h-1178.15.0693.03.05.097.03.0ebebKKKKKh-159.0178.1693.02/1t三、表观分布容积（Vd或V）定义：当药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值称为表观分布容积。由于药物在体内的分布是不均匀的，因此表观分布容积不具有直接的生理意义，在多数情况下不涉及真正的体液容积，仅是便于进行体内药量和血药浓度之间互相换算的一个比值。表观分布容积不涉及真正的体液容积，但可以表达药物在体内分布广不广，结合程度高不高。•正常人体总体液量约占体重的60%，相当于0.6L/kg。•其中细胞内液占体