FGF21的结构和功能

FGF21的结构和功能FGF家族人的FGF家族共有22个成员，FGF1-23，缺少FGF15（人FGF19和小鼠FGF15同源）。FGF3-8、10、15、17-19、21-23含有氨基末端信号肽，容易从细胞中分泌，FGF9、16，20缺少明显的氨基末端信号肽，但仍然能从细胞分泌，FGF1、2缺少信号序列，不能被分泌。FGF11-14没有FGFR活性，FGF19/21/23FGFR活性很低FGF家族的发现首先从大脑和垂体中分离出两种FGF，命名为酸性FGF和碱性FGF，此后，人们又从培养的细胞中分离出7种FGF(FGF3-9)，FGF1-9包含有大约120个氨基酸组成的中心区域，同源性在30%-70%之间。根据这些保守的区域，通过在数据库中进行同源比对搜索，又发现了FGF10-14和FGF16-23。FGF家族FGF1（aFGF）FGF2（bFGF）FGF3（致癌基因，int-2）FGF4、FGF6（肝素分泌转化蛋白，HST）FGF7（角质化生长因子，KGF）FGF8（雄激素激活因子，AIGF）FGF9（神经胶质激活因子，GAF）FGF11-14（成纤维细胞同源性生长因子，FHF）。FGF的7个亚家族FGF21的序列FGF21所在的亚家族与整个FGF家族同源性相对较低。FGF21所在的亚家族在中央结构区包含一段与其它FGF亚家族成员差异较大的序列。FGF21所在的亚家族肝素结合能力较低，FGFR作用较低。FGF的结构FGF21的表达FGF21主要在肝脏、胸腺、脂肪组织、胰腺的胰岛β细胞表达。骨骼肌是FGF21表达的来源，受PI3-kinase)/Akt1（磷脂酰肌3–激酶）机制调节。FGF21的作用机理FGFs通常需要肝素结合来发挥受体活性，FGF21所在的家族结合肝素能力弱，图1。FGF21与β-Klotho-FGFR结合，为其活性所必须。β-klotho在脂肪组织，胰腺和肝脏中表达。脂肪细胞中FGF21主要与FGFR1c结合发挥作用。也可和FGFR4结合。FGF21的作用机理有资料显示FGFR1-3的c异构体可以作为FGF21的内源性受体。FGF的C末端是和β-klotho-FGFR结合的主要区域，N末端是受体结合区。该发现具有很高的价值，可以为发现新的激动剂和非肽类配体提供了契机。FGF21的作用FGF可以提升胰岛素的敏感度，增加血糖清除率，降低空腹血糖水平，降低胰高血糖素水平，减少体重，减少肝脏脂肪。可以促进葡萄糖摄取，治疗二型糖尿病。在不同的小鼠糖尿病模型中日常注射FGF21七天，可以有效减少血液中的葡萄糖，甘油三酯，胰高血糖素和胰岛素。FGF21的作用FGF21通过促进3T3-L1脂肪细胞和人脂肪细胞的葡萄糖转运蛋白1（Glut-1）表达刺激非胰岛依赖性的葡萄糖摄取。糖尿病小鼠中FGF21逆转肝脏脂肪形成和胰岛素抵抗，同时减轻体重达20%，不会产生血糖过低症状。FGF21的作用FGF21对正常功能的胰岛没有作用，但在糖尿病状态下可以增加胰岛素的分泌。FGF21保护胰岛素β细胞，使其增多并防止其凋亡。FGF21对于糖尿病的作用机理FGF21治疗糖尿病的优势减轻体重，防止肥胖引起的二型糖尿病。增加胰岛素对血糖的敏感度，抑制二型糖尿病引起的胰岛敏感度下降。增加葡萄糖摄取，同时增加脂肪分解。保护胰岛β细胞。无明显促有丝分裂作用。无普通糖尿病所具有的血糖过低和水肿副作用FGF21治疗的不足使体重减轻大部分实验在小鼠上进行，缺乏人的实验数据。人的数据集中在血液含量的差异。人和小鼠的物种差异，如：FGF21可以增加小鼠3T3-L1脂肪细胞的分家，但是人的FGF21没有这个效果。人的血液FGF21含量与体重无关，但和糖尿病相关疾病有关。人的生酮作用不依赖血浆FGF21含量。FGF21inHumanFGF21是一种非常好的治疗糖尿病的潜在药物，但是缺乏人的实验数据，FGF21对脂肪细胞的作用在小鼠和人中明显不同，人的胰岛中没有检测出FGF21，人的生酮作用也不依赖FGF21。肥胖和糖尿病病人的血液FGF21含量较高。人中FGF21的属性还不明确，推测FGF21含量的上升是一种保护机制。FGF21inHumanFGF21可以减少血液中的脂类和γ-谷氨酰基移换酶，但不能增强胰岛素敏感度。日常饮食科诱导小鼠FGF21表达，而在人里只有空腹7天后可表达。人体中FGF21的含量与年龄，体重，性别无关。斑马鱼的FGF21敲除FGF21的斑马鱼胚胎缺少血液红细胞和骨髓细胞，FGF21是生成骨髓红细胞的重要调节因子。谢谢