胰岛素一相分泌在血糖控制方面的重要性

胰岛素一相分泌在血糖控制方面的重要性中日友好医院内分泌科杨文英讨论内容正常人的胰岛素分泌2型糖尿病人的胰岛素分泌早期（第一）分泌时相缺如的后果餐后血糖定义及状态正常人的胰岛素分泌合成的胰岛素储存在b细胞内，通过细胞排粒作用，释放入血液b细胞的胰岛素分泌功能是被葡萄糖传感器调控的Ca++增加微管微丝活动，加速b细胞颗粒的移动基础分泌量：约24U，进餐刺激：24U左右正常人的胰岛素分泌特点胰岛素分泌为搏动式分泌进餐后胰岛素分泌迅速增加,使餐后血糖水平维持在一个较为严密的范围内两餐间血浆胰岛素水平迅速恢复至基础状态PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988正常人的胰岛素分泌特点PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988500400300200100006001200180024000600胰腺胰岛素分泌pmol/min时间胰岛素分泌的生理模式基础胰岛素分泌–每餐食物吸收完毕后(post-absorptive)–夜间胰岛素分泌负荷后胰岛素分泌–静脉葡萄糖负荷后1次静脉快速推注葡萄糖后高血糖钳夹试验，将血糖维持在高水平–口服葡萄糖负荷后(OGTT)–混合餐后胰岛素分泌“第1相胰岛素分泌”或快速(急性)胰岛素反应(AIR)受试者空腹状态，快速(1分钟内)静注葡萄糖20克或25克连续采血测血糖及胰岛素糖耐量正常(NGT)者血浆胰岛素迅速上升，在数分钟内达峰值继而快速(在10分钟内)下降此为“第1相胰岛素分泌”或“快速胰岛素反应”第2相胰岛素分泌与血糖水平密切相关，一次推注葡萄糖后，血糖在急骤上升后迅速下降，故第2相分泌较为低平快速静脉推注葡萄糖后胰岛素反应高葡萄糖钳夹试验中的胰岛素双相分泌滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖＋98mg/dl或更高正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放(AIR)AIR过后，血胰岛素下降在维持高血糖状态下，血胰岛素维持在一定水平IGT及早期T2DM、AIR明显减弱或消失，而后期胰岛素处于高水平0100200300400500600700800早期晚期总计血浆胰岛素(pmol/l)之前之后DelPratoSetal.Diabetologia1994;37:1025–1035在正常人，给予较轻程度的高糖钳夹(110mg/dl)，观察胰岛素的分泌OGTT时早期胰岛素分泌的特点OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值此反映胰岛素早期分泌讨论内容正常人的胰岛素分泌2型糖尿病人的胰岛素分泌早期（第一）分泌时相缺如的后果餐后血糖定义及状态2型糖尿病患者静注葡萄糖后的血浆胰岛素应答减低PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病-健康对照IRIµU/ml6040200-601005分钟精氨酸2.5g葡萄糖20g-6010050501001502002503003504004502030405060708090Time(min)Insulin(%changefrombaseline)Control3.316.7mmol/lglucose3.3健康胰岛细胞在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌0501001502002503003504004502030405060708090Time(min)Insulin(%changefrombaseline)ControlType2健康和2型糖尿病胰岛细胞在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌3.316.7mmol/lglucose3.30501001502002503003504004502030405060708090Time(min)Insulin(%changefrombaseline)ControlFFADM2在经过48小时的高浓度FFA环境培养的健康胰岛细胞和2型糖尿病胰岛细胞的胰岛素分泌3.316.7mmol/lglucose3.3在2型糖尿病，早期相的胰岛素分泌缺失WardWKetal.DiabetesCare1984;7:491–502正常人2型糖尿病人20g葡萄糖–300306090120120100806040200时间(分钟)Plasmainsulin(µU/ml)20g葡萄糖–300306090120时间(分钟)120100806040200Plasmainsulin(µU/ml)TimecoursesofseruminsulinconcentrationduringFSIGTT0501001502002503003500306090120150180NormalObesityIGTT2DMSeruminsulin(mU/L)Time(min)OGTT时早期胰岛素分泌的特点OGTT中NGT者血清胰岛素30分钟达峰值，此反映胰岛素早期分泌IGT、早期糖尿病、胰岛素峰后延表示其早期分泌减弱，而后期(60分钟以后)胰岛素分泌增高(高血糖刺激所致)CoatesPAetal.DiabetesResClinPract1994;26:177FPG8-12mmol/LFPG12–15mmol/LFPG8mmol/LFPG18mmol/L正常人2型糖尿病人0.401.000.800.60胰岛素平均浓度0.200–300306090120150180210240时间(分钟)正常人和2型糖尿病的病理生理学:一相消失、餐时胰岛素分泌不足随空腹血糖升高而加重nmol/LPolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病患者(n=16)8006am时间10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康对照者(n=14)胰岛素分泌速率pmol/min2型糖尿病人的胰岛素分泌模式2型糖尿病胰岛素分泌的搏动PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.198850040030020010000600120018002400胰腺胰岛素分泌pmol/min时间060500400300200100006001200180024000600胰腺胰岛素分泌pmol/min时间2型糖尿病胰岛素原的分泌PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988非糖尿病者2型糖尿病患者pmol/L胰岛素原150100500601202400180时间（分钟）8004000601202400180胰岛素pmol/L时间（分钟）B细胞功能减退趋势AdaptedfromUKPDS16.Diabetes1995020406080100YearsfromdiagnosisBetacellfunction(%)–10–8–6–4–20246–12PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.19882型糖尿病人胰岛素分泌特点缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不能恢复到基础状态胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素原分泌增加胰岛素分泌逐年减少讨论内容正常人的胰岛素分泌2型糖尿病人的胰岛素分泌早期（第一）分泌时相缺如的后果餐后血糖定义及状态早期胰岛素分泌的生理意义抑制肝葡萄糖产生–直接作用于肝脏，抑制肝糖输出–抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏–抑制胰高糖素分泌减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血症一相释放消失可预测IGT和糖尿病的发生*餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要WeyerDiabetesCare24:89-94,2001；Metabolism,Vol49,No7(July),2000:pp896-905---细胞膜上的胰岛素等待释放早期胰岛素分泌消失的后果餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖DiabetesMetabResRev2001;17:164-174*P0.01;P0.05与研究1及3比较血浆胰岛素(mU/mL)胰岛素早期(第一)分泌时相与肝糖输出的关系研究I研究II研究III6050403020100*肝糖产生(mg/kg.min)0.01.00.52.52.01.5*基础第一时相第二时相基础第一时相第二时相MitrakouAetal.Diabetes1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/l–60060120180240300糖摄入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素pmol/l0120240360–60060120180240300血浆胰岛素mmol/l–60060120180240300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖µmol/kg/min–600601201802403008内源性葡萄糖生成412早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖胰岛素快速分泌相的减退预测IGT和糖尿病的发生N=254自正常人进展为IGT051015202530AIR低AIR高4年IGT累积发病率010203040AIR低AIR高4年dm累积发病率N=145自IGT进展为2型糖尿病WeyerDiabetesCare24:89-94,2001在不同的糖耐量状态下，胰岛素敏感性和胰岛素分泌在2型糖尿病阳性()和阴性()家族史人群中的分布0246NGTIGTDMHOMAIR0246NGTIGTDMb-细胞分泌指数Log[pmolinsulin.120min-1.m-2]Pima印地安人，由NGT到IGT到糖尿病的进展过程中，胰岛素作用(M)和快速胰岛素分泌(AIR)的状态010203040lowhighhighlow010203040lowhighhighlow4-yr累计糖尿病发病率AIRMNGTIGTM4-yr累计糖尿病发病率AIRIGTDMWeyersCKetal2001;DiabetesCare24:89-94服糖后2小时血糖与2小时胰岛素浓度及30分钟胰岛素释放的关系MitrakouA,etal.NEnglJMed.1992:326:22-29Plasmainsulinpmol/l2-hrplasmaglucose(mmol/l)012024036060057134809Insulinresponseat30min11IGT,obeseNormal,obeseIGT,non-obeseNormal,non-obes2-hrplasmaglucose(mmol/l)020040060010005713800911r=-0.75p0.0001r=0.52p0.01Insulinresponseat2-hrNGTNGTNGTNGTIGTDMWeyerCetal.JClinInvest1999;104:787–7945004003002001000012345无糖耐量减退者总例数=23糖耐量进行性减退者总例数=11胰岛素快速释放的变化和糖耐量减退的进展---5年追踪快速胰岛素分泌U/mL总葡萄糖消耗率－低浓度胰岛素输注2型糖尿病的自然病程胰岛素介导的葡萄糖利用(mg/kg/minute)OGTT时，血浆胰岛素浓度(µU/ml)OGTT时，血浆葡萄糖浓度(mg/dl)DeFronzoRA.Diabetes1988;37:667–68718014010060204003202401608030024018012060正常肥胖肥胖肥胖消瘦肥胖+DM++IGT+DM+DM低胰岛素分泌有糖尿病史的患者其他引起糖尿病异常的疾病无糖尿病家族史的健康个体有糖尿病家族史的健康个体糖尿病患者的子女糖尿病患者的孪生兄弟姊妹Prevalenceoflowinsulinresponse(%)020406080100在各种类型糖尿病家族史的人群中，低胰岛素分泌指数（0.5）的分布频率KosakaKetal1996;DiabetMed13:S109-S119人类胰岛IRS-1的多态性变化：Gly972ArgGly/GlyGly972ArgMarchettiPetal.Diabetes,2002