淋巴瘤的规范治疗

RR淋巴瘤的规范治疗－美国NCCN淋巴瘤治疗指南献给丁香园战友RR组织学分类国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究DLBCL31%滤泡性22%小淋巴细胞（CLL型）6%套细胞型6%周围T细胞6%边缘区B细胞MALT型5%余下各亚型均2%RR淋巴瘤反应标准体检淋巴结淋巴结团块BMCR正常正常正常正常CRu正常正常正常不确定正常正常75%减少正常或不确定PR正常正常正常阳性正常≥50%减少≥50%减少不相干肝脾缩小≥50%减少≥50%减少≥50%减少复发/进展肝/脾肿大新病灶新病灶重新出现新病灶或增加或增加RRAnnArbor分期Cotswolds改良法分期累及部位Ⅰ单一淋巴结组Ⅱ横隔同侧多个淋巴结组Ⅲ横隔二侧多个淋巴结组Ⅳ多个结外病灶或淋巴结与结外病灶X包块10cmE结外扩展或单个孤立性结外病灶A/BB症状：体重丢失10%，发热，夜间盗汗RRCLL/SLL•典型的免疫表型CD5+CD19+CD20较模糊CD23+CD10-，周期素D1(-)需与套细胞淋巴瘤鉴别，因都是CD5+B细胞有白血病细胞负荷——流式（包括/）明确肿瘤克隆性•AnnArbor分期作用有限常用改良Rai分期•低危患者存活基本上同年龄相配对照者•中危存活较短•目前各种标准治疗是不能治愈RR诱导治疗Ⅰ、Ⅱ期局部RT进展(AnnArbor)或观察SLL否观察进度Ⅲ期Rai分期CLL（低危）是否治疗治疗指症(AnnArbor)取决治疗CLL（中危）指症是CLL（高危）治疗RR治疗指症•希望治疗•自身免疫性血细胞减少（AIHA、ITP、纯红AA）•反复发生感染•有症状•累及脏器功能•细胞减少•就诊时肿瘤高负荷•至少6个月疾病稳定进展RR治疗单因子治疗•嘌呤类似物•烷化剂或联合化疗±抗体为基础治疗（非蒽环类药物为基础）如CVP-CTX、VCR、PredCF±R（CTX、Flud、美罗华）RR治疗随访CR观察或疾病进展PR临床试验进展治疗指征是否观察临床试验二线治疗局部RTFlud敏感耐药嘌呤类似物烷化剂类联合化疗RRCLL/SLL分类（Rai系统）分期特征预后0淋巴细胞增多，外周血L15000/l好RM：L40%Ⅰ0期伴淋巴结肿大中危Ⅱ0-Ⅰ期伴脾/肝或二者均肿大中危Ⅲ0-Ⅱ期伴Hb11.0g/d1或血压积33%高危Ⅳ0-Ⅲ期伴血小板100000/l高危RR滤泡性淋巴瘤•免疫表型：CD20+，CD10±，CD23±，bcl-2(+)(~90%)CD43(-)，CD5(-)，周期素D1(-)•细胞遗传学特征性t（14;18)-90%有bcl-2基因伴Ig重链位点的并列•现有的标准治疗是不可能治愈•滤泡性大细胞淋巴瘤（国际工作分类法）滤泡性淋巴瘤（3度）（WHO/REAL）均应以DLBCL治疗RR滤泡性淋巴瘤（1-2度）（小和混合细胞淋巴瘤）Ⅰ、Ⅱ局部RT±化疗继续反应—观察期或扩大部位RTCRPR或观察复发a.决定早期治疗时，要考虑今后ABMT需避免使用骨髓毒性方案b.累及野RT（30-40Gy）c.放疗可改善FFS（无失败存活），但总存活未改善RR否观察每3m体检一次×1年以后3-6m一次基于临床表现—形象学治疗指征临床试验ⅠⅡ期复发或CRⅡ期巨大腹局部RTPR进展部病变是或Ⅲ、Ⅳ期单因子或联合化疗±干扰素或无反应抗体为基础的治疗±化疗进展最初措施RR疾病进展疾病进展应排除转化（组织学证据）尤在下列情况：LDH单一病灶不成比例增大结外病灶发展镓摄入超过原有基线新的B症状出现发生转化——以蒽环类药物为基础的治疗RR疾病进展无指症观察进展临床试验HDCT+SCT或CR或单因子或联合化疗PR临床试验进展或或治疗指症有指症抗体为基础的治疗观察±放疗±化疗或无反应HDCT局部RT进展或临床试验进展或个体化治疗RR治疗指征•入选临床试验•症状•危及各脏器功能•继发于淋巴瘤的血细胞减少•就诊时巨大病灶•在6个月期间病患稳定进展•患者偏爱RR组织学转化弥漫性B细胞淋巴瘤临床试验既往治疗或多种多样广泛转化放免治疗或姑息或支持治疗既往未治局部转化以蒽环类为基础或很少治疗化疗±RTRRHDCT伴SCT或CR临床试验或观察HDCT伴SCTPR或临床试验临床试验或无反应放免或进展或姑息支持RR胃MALT淋巴瘤•表现：胃脘疼痛、消化不良、非特异性上消化道症状•内窥镜：溃疡、胃炎、弥漫性胃增厚•2/3患者当伴随HP感染被成功治疗后，局限的胃MALT淋巴瘤得到CR•典型免疫表型：CD5-，CD10-，CD20+，CD23±，CD43±，周期素D1-，bcl-2滤泡-•HP(+)，活检为非诊断性不典型淋巴样浸润——HP治疗前，再次活检，以证实或排除胃MALT淋巴瘤RR非胃部MALT淋巴瘤•NCCN放弃高度MALT淋巴瘤术语，认为即DLBCL•并不存在明确的感染相关，抗生素治疗无效（除某些皮肤MALT淋巴瘤——疏螺旋体）•病变局限——RT——且可被治愈•某些部位——肺、皮肤、甲状腺、结肠、乳腺——首选外科手术•晚期患者——治疗方法与滤泡性淋巴瘤似（Ⅲ、Ⅳ）•组织学为侵袭性：MALT淋巴瘤与大细胞淋巴瘤共存——治疗同DLBCLRR胃MALT治疗•共存DLBCL应排除若DLBCL与胃MALT共存——治疗同DLBCL•分期治疗IE期常给予HP抗生素治疗3个月再内镜检查Hp(+)再次分期/HP活检若有症状可提前检查IE或Ⅱ可考虑抗H.P.治疗Hp(-)或RT（30-36Gy）RR化疗（单因子或联合）内镜Ⅲ和Ⅳ期有治疗指征或再分期(晚期病变)局部RT少见无治疗指征观察RR治疗指征•GI出血•诊断时巨大肿瘤•症状•至少6个月期间疾患进展危及各脏器功能•患者偏爱RRHP(-)淋巴瘤(-)观察HP(-)淋巴瘤(+)无症状再观察3个月3个月内镜或局部RT活检分期有症状RTHP(+)淋巴瘤(-)二线抗生素HP(+)淋巴瘤(+)病情稳定——二线抗生素病情进展——RT•活检排除大细胞淋巴瘤•再评价：疾病缓慢反应或无进展——继续观察RRHP(-)淋巴瘤(-)观察HP(-)淋巴瘤(+)局部RT（若既往未治）6个月内镜或选择病例继观活检分期HP(+)淋巴瘤(-)考虑其他抗生素治疗HP(+)淋巴瘤(+)局部RT（若既往未治）考虑其他抗生素RR随访内窥镜•最佳时间不清楚•结果——CR——观察——内镜随访RT后复发——参阅滤泡性淋巴瘤治疗指征抗生素治疗后复发：系统性：同上局灶性：RTRR套细胞淋巴瘤•免疫表型：CD5+CD10±CD20+CD23-周期素D1(+)CD43+•独特染色体易位t(11;14)—1/3患者•国际工作分类法：弥漫性小、有裂细胞淋巴瘤•具有惰性和侵袭性NHL的最坏特征无惰性自然病程，有侵袭性NHL相似特征传统化疗无法治愈，无病生存、总生存较短•某些MCL：CD5-CD23+——测周期素D1RR套细胞淋巴瘤诱导临床试验CR复发Ⅰ、Ⅱ或（表现为局部）联合治疗PR临床试验罕见或RT进展或观察（选择病例）•临床试验：如HDT+SCTRR临床试验CR复发或Ⅲ联合治疗PR临床试验*Ⅳ或某些选择病例进度观察*临床试验：HDT+SCT二线治疗方案伴姑息意图RR弥漫大B细胞淋巴瘤•最常见成人的淋巴样肿瘤•典型免疫表型：CD20+，CD45+，CD3-•鉴别：周围T细胞淋巴瘤、间变型大细胞（CD30）淋巴瘤、TdT和CD79（淋巴母细胞淋巴瘤）治疗原则：也适于间变型大细胞淋巴瘤、周围T细胞淋巴瘤3度滤泡性淋巴瘤RR弥漫大B细胞淋巴瘤诱导治疗考虑肿瘤溶解综合症的预防非大包块fCHOP3-4疗程+RTⅠ、Ⅱ期（10cm）（36-40Gy）（淋巴累及区）大包块CHOP6~8疗程fRT（≥10cm）（36-40GY）（淋巴累及区）f：若LDH±2MG±明显胸腔内病变（甚至10cm)——CHOP×6疗程+RTRRCHOP6-8疗程h低/低中危+美罗华（60y）（IPI0-1）±美罗华（≤60y）Ⅲ、Ⅳ期e+年龄调整高/中高危临床试验iIPI（IPI≥2）或CHOP6-8方程+美罗华（60y）±美罗华（≤60y）e：某些病例（睾丸、副鼻窦、硬膜外、BM）CNS预防h：目前临床研究CHOP最理想，但其他以蒽环类为基础——可接受i：可包括高剂量治疗弥漫大B细胞淋巴瘤诱导治疗RR3-4疗程后重复所有阳性研究中期分期（包括镓67和PET）随访CR—继续完成总疗完成所有治疗程6-8CHOP重复所有阳性研究随访PR—同上或考虑若有残余病变其他治疗再次活检无反应或进展——见复发治疗RR随访CR每3个月随访×2年每6个月随访×3年PR无反应复发治疗或进展镓67和PET可判断CT扫描中残余病灶RR复发治疗是:新的非交叉CR大剂量治疗是:HDCT+SCT耐药方案PR候选人大剂量治（ICE、DHAP否:临床试验个疗候选人MINE）体化治疗否:个体化治疗无反应——临床试验或支持姑息临床试验或个体化治疗：任何患者经3个连续化疗仍进展，不可能从现有方案中得到好处，除掉那些有较长无病间期者RR弥漫大B细胞淋巴瘤所有患者：年龄60IPI：低0-1LDH1×正常值低中2PS2~4中高3Ⅲ或Ⅳ结外累及1个部位高4-5年龄调整IPI患者≤60Ⅲ或Ⅳ低0PS2-4低中1LDH1×正常值高中2高3RR高度侵袭性淋巴瘤•Burkitt淋巴瘤（WHO分类）淋巴母细胞淋巴瘤二者均为指数级生长速率，易于播散骨髓和胸膜及与ALL重叠特征，典型累及结外病变。T细胞淋巴母细胞淋巴瘤常发生于青年男性，常表现为纵隔。RR•免疫表型：Burkitt:SIg+CD10+CD20+TdT-Ki67+(100%)bcl-2-淋巴母细胞(T):SIg-CD1a±CD2+CD3±CD4/8††CD7+CD19/20-TdT+CD10-淋巴母细胞(B):SIg-CD10+CD19+CD20±TdT+（除非它们是BL或ALL-L3）•细胞遗传学:Burkitt淋巴瘤8号异常t(8;22)t(2;8)，t(8;14)淋巴母细胞淋巴瘤：各有变异RRBurkitt淋巴瘤低正常LDH危险判断完全切除腹部病灶或单个腹部外病灶高注意预防肿瘤溶解综合症RR诱导治疗c随访复发临床试验或CR—每2个月×1年临床试验联合化疗包括每3个月×1年或支持治疗强烈烷化因子每6个月×1年低危蒽环类LPCR临床试验（椎管内化疗）或个体化治疗HDMTXc：CHOP方案不是适宜方案RR临床试验d或观察：第一年每二个月联合化疗包括CR第二年每三个月强烈烷化因子以后6个月一次f高危蒽环类或HDMTX临床试验中临床试验椎管内化疗巩固治疗支持治疗CR——临床试验或个体化治疗d：包括SCT(自身或异基因)f：二年后复发少见RR淋巴母细胞淋巴瘤(预防肿瘤溶解综合症)临床试验b或观察或治疗ALL方案CR临床试验复发Ⅰ-Ⅳ*(加强剂量CTX和蒽环类药物,PR临床试验或VCR，门冬及支持治疗CNS预防)*均被认为是系统性病变b预后差者：SCT