化疗后中性粒细胞缺乏并发热的治疗

化疗后中性粒细胞缺乏并发热的治疗内容肿瘤病人感染的特点中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南要点解读小结肿瘤病人感染的特点宿主的易感因素主要的病原学类型肿瘤并发感染的临床特点宿主易感因素(1)与原发恶性肿瘤相关的免疫缺陷(2)中性粒细胞减少(3)粘膜屏障的破坏(4)皮质激素和其它淋巴毒性药物(5)造血干细胞移植(6)脾切除和功能性无脾病原学特点60s,70s:以G-菌(肠杆菌科、铜绿假单胞菌)为主80s—至今：G+菌开始有上升的趋势原因为：广泛应用留置静脉导管广泛采用抗G-菌药物预防等G+菌主要有：凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌（包括MRSA）、肠球菌（包括VRE）、链球菌属G-菌依然主导：大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等真菌感染：主要致病菌为念珠菌，曲霉菌耐药菌增多：绿脓杆菌和肠杆菌对第三代头孢菌素的耐药率均达到9%～16%，个别甚至达30%以上混合感染多肿瘤并发感染的临床特点(1)临床表现不典型,炎症反应不完全,发热常为唯一表现(2)诊断困难,多次血液、体液等标本培养致病菌的阳性率不一致(3)感染的常见部位是上呼吸道、肺部、消化道、皮肤软组织和血流(4)感染易扩散,败血症的发生率、死亡率高中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南定义危险评估的作用及粒缺性发热高危和低危患者的识别初次评估期间应做的特殊检查和培养初始经验性抗菌治疗及其治疗场所更换抗菌药物的时机及更换方法经验性抗菌治疗疗程集落刺激因子在治疗中的作用环境保护措施中性粒细胞缺乏/中性粒细胞缺乏伴发热定义中性粒细胞缺乏（粒缺）的定义：–ANC＜0.5×109/L或预计48小时内ANC将＜0.5×109/L术语“严重的”有时被用于描述ANC＜0.1×109/L的中性粒细胞减少中性粒细胞缺乏伴发热(粒缺性发热)的定义：–单次口温测量≥38.3℃或口温≥38.0℃且持续＞1h不主张测腋温及肛温FebrileNeutropenia（FN）发热在粒缺肿瘤患者较为常见–化疗≥1个周期的实体瘤患者约1050%出现发热–化疗≥1个周期的血液恶性肿瘤患者80%以上出现发热0%10%20%30%40%50%粒细胞计数越低，感染发生率越高感染比例(%)粒细胞数(mm3)100粒细胞计数小于100/l时，患者发生感染的比例最高101-500501-10001000粒细胞缺乏粒细胞减少NirenbergAetal.OncolNursForum.2006;33(6):1193-201.肿瘤粒缺患者的发热多由感染所致粒缺伴发热肿瘤患者，64.5%的发热由感染所致64.5%SacarSetal.JInfectDevelopingCountries2008;2(5):359-363.粒缺性发热的发病率/死亡率粒缺性发热的发病率AML诱导化疗7090%老年人接受CHOP3545%NHL患者化疗1020%粒缺性发热的估计死亡率血液恶性肿瘤可达11%实体瘤5%–G+细菌5%–G-细菌18%患者发生严重感染并发症的风险评估风险评估可确定经验性抗菌药物治疗的方式（口服或静脉给药）治疗场所（住院或门诊）抗菌治疗疗程常用评估方法有临床评估和MASCC评估临床评估低危患者中性粒细胞缺乏预期在7天内消失无活动性内科合并症良好的肝肾功能这些低危特点最常见于实体瘤患者不严格符合低危标准的任何患者均应按照高危患者指南进行治疗。高危患者：符合以下任一项标准严重中性粒细胞缺乏（≤0.1×109/L）或预期中性粒细胞缺乏持续＞7天有任一种内科合并症，包括：血液动力学不稳定口腔或胃肠道粘膜炎，妨碍吞咽或引起严重的腹泻胃肠道症状，包括腹痛、腹泻新发的神经系统或精神状态的改变、血管内导管感染，尤其是导管隧道感染新出现的肺部浸润或低氧血症，或有慢性肺部疾病肝、肾功能不全（定义为转氨酶水平＞5×正常值、肌酐清除率＜30mL/min)。MASCC感染风险评估MASCC风险指数评分特征分值粒缺伴发热，无明显症状或症状较轻5无低血压（收缩压＞90mmHg）5无慢性阻塞性肺疾病4实体瘤或血液恶性肿瘤且无霉菌感染史4不伴有需静脉补液的脱水症状3粒缺伴发热，症状明显3无需入院治疗3年龄＜60岁2FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93高风险患者：MASCC评分＜21分，应入院给予经验性治疗低风险患者：MASCC评分≥21分，可口服给药和/或门诊经验性治疗初次评估的实验室检查及细菌培养实验室检查•全血细胞计数•白细胞分类计数•血小板计数•血浆肌酐浓度•尿素氮浓度•电解质浓度•肝转氨酶浓度•总胆红素浓度血培养•至少两组血培养−中心静脉插管：分别来自导管内和外周静脉−无中心静脉插管：来自不同穿刺部位•可疑感染部位培养•患者体重40kg时，血培养体积应小于总血容量的1%FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93对于有呼吸道症状和体征的患者应行胸部CT检查，以排除肺炎。有临床指征时，应对其他部位（头、鼻窦、腹部和盆腔）进行CT检查。初始经验性抗菌药物治疗高危患者需要住院静脉应用经验性抗菌治疗推荐单药治疗抗假单胞菌β内酰胺类，例如头孢吡肟碳青霉烯类（美罗培南或亚胺培南-西司他丁）哌拉西林-他唑巴坦不推荐万古霉素（或其他抗需氧革兰氏阳性球菌活性药物）作为标准初始抗菌药物的一部分。特定情况下可以考虑使用。①血液动力学不稳定或有其他严重血流感染证据；②影像学确诊的肺炎；③在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性菌；④临床疑有严重导管相关感染（例如经导管输液时出现发冷或寒颤以及导管穿刺部位周围蜂窝织炎，导管血培养阳性结果出现时间早于同时抽取的外周血标本）；⑤任一部位的皮肤或软组织感染；⑥耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植；⑦已预防应用氟喹诺酮类药物且经验性应用头孢他啶治疗时出现严重黏膜炎。有并发症（例如低血压和肺炎）、疑有或确诊为抗菌素耐药：在初始方案基础上联合使用其他抗菌药物（氨基糖苷类、氟喹诺酮类、和/或万古霉素）MSRA：早期加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素。VRE：早期加用利奈唑胺或达托霉素。ESBLs：考虑早期应用碳青霉烯类。KPCs：考虑早期应用多黏菌素-黏菌素或替加环素。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）耐万古霉素肠球菌（VRE）超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）中性粒细胞缺乏早期初次发热原因极少由真菌引起；但可见于长期中性粒细胞缺乏经验性抗菌治疗第1周后。酵母菌，主要是念珠菌属，可能会引起黏膜表面的浅表感染（例如鹅口疮）；化疗引起的黏膜炎又可能破坏这一屏障，从而使念珠菌进入血液。深部组织念珠菌病，例如肝脏或肝脾疾病、食管炎或心内膜炎，较为少见。霉菌，例如曲霉菌，一般在中性粒细胞减少≥2周后才最有可能引起威胁生命的鼻窦和肺部感染。IDSA2002与2010指南对比02年IDSA指南10年IDSA指南亚胺培南美罗培南头孢吡肟头孢他啶亚胺培南美罗培南头孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦头孢他啶1.FreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e932.HughesWTetal.ClinicalInfectiousDiseases2002;34:730–51采用静脉单药治疗的粒缺伴发热肿瘤患者，指南推荐的抗菌药物对比与02年指南相比，10年指南不再推荐头孢他啶为经验性单药治疗的首选药物IDSA2002与2010指南对比2010年IDSA指南明确指出：由于头孢他啶对革兰阴性菌的抗菌活性降低，且对大多数革兰阳性菌活性较弱，因此不再推荐头孢他啶为经验性单药治疗粒缺伴发热患者的首选药物1.SpanikSetal.JInfectChemother.1999;5:180-1842.FritscheTRetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2003;47:435–440头孢他啶对革兰阴性菌的抗菌活性降低头孢他啶对大多数革兰阳性菌的活性较弱低危高危粒缺性发热期间更换抗菌药物的时机及更换方法更改初始抗菌治疗方案应在临床和微生物学资料指导下进行。极少需要对病情稳定但有无法解释的持续发热患者进行初始抗菌药物的经验性更换。对于反复或持续性发热患者，也应考虑到非感染性发热的可能，例如药物相关性发热、血栓性静脉炎、潜在的肿瘤自身、或大血肿的血液吸收。如果发现感染，则应相应地调整抗菌药物。如果首先应用万古霉素或其他覆盖革兰氏阳性微生物的抗菌药物，那么在未发现革兰氏阳性微生物感染证据时应在给药2天后停用。初始应用标准剂量的抗菌药物治疗后血液动力学仍不稳定者，应使用抗菌谱广，包括覆盖耐药革兰氏阴性、革兰氏阳性和厌氧细菌及真菌在内的抗菌药物。对有持续性发热、接受4－7天广谱抗菌素治疗且未找到感染源的高危患者，应考虑经验性抗真菌覆盖。经验性抗菌治疗疗程对于有临床或微生物学感染证据的患者，疗程取决于特定的微生物和感染部位；抗菌药物应持续用于至少整个中性粒细胞减少期间（直至ANC≥0.5×109/L），如临床需要，用药时间可再延长。对无法解释的发热患者，建议初始治疗持续至骨髓有明显的恢复迹象；一般终点是ANC增加超过0.5×109/L。如果适当的疗程已经结束、感染的所有症状和体征消失、仍旧有中性粒细胞减少的患者，可以再次口服氟喹诺酮类预防性用药直至骨髓恢复。对于已确诊的感染，抗生素治疗时间应适合有效清除确定感染。大多数细菌性血行感染、软组织感染和肺炎，需要10－14天的适当抗生素治疗。因此抗生素治疗可用至发热和中性粒细胞减少消失之后。一旦发热消失，抗菌谱应适当缩窄至针对性地治疗确定感染。粒缺伴发热患者，如何确定抗细菌治疗的终点？不明原因发热感染引起的发热治疗终点：ANC≥0.5ⅹ109/L或更长；也可根据病原体或感染部位确定治疗终点：骨髓功能恢复，常用标准为ANC0.5ⅹ109/LFreifeldAGetal.ClinicalInfectiousDiseases2011;52(4):e56–e93抗细菌治疗持续时间集落刺激因子在粒缺性发热治疗中的作用预防性应用（1）应考虑对中性粒细胞缺乏并发热预期危险≥20%的患者预防性使用集落刺激因子（CSFs）。（2）在提示中性粒细胞减少期间有较大发热和/或严重感染危险时，尤其应考虑应用CSFs预防。如果危险≤10%，获益较低，通常不推荐应用CSFs。如果考虑应用，CSF治疗应在化疗结束后立即开始。治疗性应用CSFs一般不推荐用于确诊的中性粒细胞缺乏并发热治疗。粒细胞集落刺激因子G-CSFG-CSF作为初级预防ExamplesofDiseaseSettingsandChemotherapyRegimenswithaHighRiskforFN(20%)ExamplesofDiseaseSettingsandChemotherapyRegimenswithaHighRiskforFN(10-20%)特殊情况实体瘤患者高FN风险G-CSF治疗性应用InaCochranemeta-analysisincluding1518patientsfrom13trials,Clarkandcolleaguesreportedashorterlengthofhospitalization(HR=0.63;95%CI,0.49to0.82;P=0.0006),shortertimetoneutrophilrecovery(HR=0.32;95%CI,0.23to0.46;P0.00001),butnoimprovementinoverallsurvivalassociatedwiththera