免疫学

医学免疫学第十四章固有免疫应答医学免疫学复习•Innate（non-specific）immunity生物体在进化过程中形成的防御机制，在个体出生时就具备。固有免疫系统的组成组织屏障:固有免疫细胞:固有免疫效应分子:血胎屏障皮肤粘膜血脑屏障吞噬细胞自然杀伤细胞γδT细胞NKT细胞B1细胞补体系统细胞因子防御素溶菌酶乙型溶素医学免疫学非特异性免疫和特异性免疫的主要特点特异性，抗原识别专一非特异性，抗原识别谱广作用特点有免疫记忆，作用时间长无免疫记忆，作用时间短作用时间96小时后即刻～96小时启动时间T细胞、B细胞、抗原提呈细胞吞噬细胞、NK细胞、肥大细胞和嗜碱性粒细胞细胞特异性免疫非特异性免疫医学免疫学第一节组织屏障及其作用（一）皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用1.物理屏障：2.化学屏障：3.微生物屏障：医学免疫学医学免疫学医学免疫学（二）血-脑屏障：软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞形成的胶质膜，（三）血-胎屏障：子宫内膜的基脱膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同构成。3个月不完整。医学免疫学第二节固有免疫细胞医学免疫学CellsoftheImmuneSystemBasophilsNeutrophilsEosinophilsGranulocyticLangerhans&MacrophagesKupffercellsDendriticcells?MonocyticCytotoxicHelperSuppressorT-cellsPlasmacellsB-cellsDendriticcells?lymphoidcellsMyeloidcells医学免疫学医学免疫学单核巨噬细胞中性粒细胞•固有免疫细胞树突状细胞NK细胞NKT细胞B1细胞T淋巴细胞•适应性免疫细胞B淋巴细胞抗原提呈细胞医学免疫学（一）中性粒细胞(PMN)：又称嗜中性多形核白细胞表面分子：①补体受体：CR1/CD35CR3/（CD11b/CD18）CR4/（CD11c/CD18）②Fc受体：FcγRⅡ/CD32FcγRⅠ/CD64FcγRⅢ/CD16FcαR③其他受体：LFA-1、IL-8R等一、吞噬细胞医学免疫学医学免疫学生物学功能：清除侵入机体的病原微生物，在急性炎症中起关键作用。(1)直接吞噬清除病原微生物。(2)通过抗体受体和补体受体。IgG-AgFcγR吞噬、杀伤；细菌夹膜机体IgM抗体激活补体CR吞噬。医学免疫学（二）单核吞噬细胞系统（MPS）1.包括单核细胞（monocyte）巨噬细胞(macrophage,MΦ)2.发育过程造血干细胞髓样前体细胞单核母细胞前单核细胞单核细胞（血液）巨噬细胞（组织）医学免疫学生物学功能识别清除病原体等抗原性异物非调理性受体模式识别受体-PAMP调理性受体补体受体（C3b/C4bR）FcγR医学免疫学参与和促进炎症反应被促募集、活化（炎症因子）趋化作用充血水肿杀菌与损伤MIP-1/、MCP-1、IL-8多种CK、炎症介质CK、胞外酶医学免疫学对肿瘤和病毒感染的靶细胞的杀伤作用受体结合后杀伤分泌CK(TNF-α)导致凋亡ADCC提呈抗原，启动特异性免疫应答免疫调节IL-1;IFN-γTNF-αIL-12;IL-18IL-10医学免疫学二、树突状细胞(dendriticcells,DC)分类根据来源分：髓样DC与淋巴样DC根据分布及分化分：朗格汉斯C、间质DC、并指状DC、滤泡DC、隐蔽DC等未成熟DC成熟DC抗原摄取、加工抗原能力强提呈抗原、启动免疫应答能力强医学免疫学医学免疫学医学免疫学DC的功能：加工、提呈抗原，启动免疫应答免疫调节诱导Th1分化(IL-12、IL-2)抗病毒(IFN-Ⅰ)诱导Th2分化(IL-10,TGF-β)胸腺“阴性选择”、外周免疫耐受（分泌CK）医学免疫学三、NK细胞(naturalkillercell，自然杀伤细胞)•特点大颗粒淋巴细胞(largegranularlymphocyte,LGL）——胞浆中含嗜天青颗粒。•分布约占外周血中淋巴细胞总数的5％～10％；脾中占1％～2％；淋巴结和骨髓中也有NK细胞存在。医学免疫学NaturalKiller(NK)cellsalsoknownaslargegranularlymphocytes(LGL)areidentifiedbythepresenceofCD56&CD16andabsenceofCD3&mIg&TCRkillinfectedandmalignantcellsImmuneRegulationactivatedbyIL-2andIFN-γtobecomeLAKcells医学免疫学FcR抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity）AbEffectorcellTargetcell表达Fc受体的组织细胞(NK、M、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞等）通过识别抗体的Fc段直接杀伤被抗体包被的的靶细胞。医学免疫学（一）NK细胞杀伤靶细胞的作用机制穿孔素/颗粒酶途径Fas，FasL途径TNF-，TNFR-I分泌穿孔素和颗粒酶穿孔素“穿孔”、颗粒酶介导凋亡表达FasL与Fas结合，介导凋亡分泌TNF-与TNFR-I结合，介导凋亡医学免疫学医学免疫学（二）调节NK细胞杀伤活性的表面受体1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）KIR2DLKIR3DL胞内段含ITIM(I/VxYxxL)传入抑制信号2）杀伤细胞凝集素样受体（KLR）CD94/NKG2A含ITIM，传抑制信号KIR2DSKIR3DS与DAP12形成复合物DAP12含ITAM，传激活信号CD94/NKG2C与DAP12结合，传激活信号(1)识别MHC-I医学免疫学LysAsp医学免疫学ITIMITIMCD94NKG2ITAMITIMITAMDAP12KIR2DCD94/NKG2KIR2DLKIR2DS/DAP12CD94/NKG2ACD94/NKG2C/DAP12医学免疫学1）NKG2D与DAP10形成复合物，DAP10含ITAM(?)识别MICA、MICB后，传入激活信号(肿瘤细胞表面)2）自然细胞毒性受体（NCR）NKP46/CD3、NKP30/CD3NKP44/DAP12含ITAM传激活信号(2)非MHC-I医学免疫学YXXMArgAsp医学免疫学NCR的分子结构及膜相关分子CD3ArgAspCD3LysAspArgAsp医学免疫学（非特异性识别肿瘤和病毒感染细胞）杀伤细胞抑制受体胞浆区均具有ITIM结构，介导抑制信号的产生，抑制NK细胞的杀伤活性杀伤细胞活化受体胞浆区均具有ITAM结构，可转导活化信号，使NK细胞活化产生杀伤作用识别自身HLAI类分子KIR（KIR2DL、KIR3DL）KLR（CD94/NKG2A）NKG2D、NCRKIR2DS/DAP12、KIR3DS/DAP12、CD94/NKG2C/DAP12及识别MHCI相关分子医学免疫学四、NKT细胞表达NK1.1+和TCR-CD3大多为CD4-CD8-，少数为CD4+TCR的多样性低、识别谱窄，识别CD1提呈的脂类和糖脂类抗原，无MHC限制功能细胞毒免疫调节病毒、胞内菌感染和肿瘤细胞诱导Th2分化、诱导IgE类别转换，诱导Th1分化;分泌趋化因子参与炎症反应医学免疫学六、B-1细胞抗原识别特点、应答特点七、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞介导I型超敏反应抗寄生虫感染五、γδT细胞主要识别的抗原种类;黏膜早期抗感染效应细胞、非特异性杀伤肿瘤细胞、免疫调节医学免疫学第三节固有体液免疫分子医学免疫学（三）防御素（defensin）：为一组耐受蛋白酶的富含精氨酸的小分子多肽。膜通透性、诱导产生自溶酶、致炎和趋化作用。（五）乙型溶素：存在于血清中，为对热较稳定的碱性多肽。作用于G+菌细胞膜，G-菌无效。（一）补体系统：MBL、替代途径—早期抗感染（四）溶菌酶：一种不耐热的碱性蛋白，可裂解G+菌细胞壁。（二）细胞因子：a抗病毒作用（干扰素）；b诱导促进炎症；c诱导和增强抗肿瘤作用；免疫调节。医学免疫学医学免疫学医学免疫学第四节固有免疫应答医学免疫学•瞬时固有免疫应答阶段：（0－4小时）体表屏障：阻止病原微生物的粘附。吞噬细胞：吞噬清除。激活补体旁路途径；中性粒细胞浸润。•早期固有免疫应答阶段：（4－96小时）吞噬细胞活化吞噬功能增强。分泌细胞因子—引起炎症反应。①吸引招募吞噬细胞②TNF-a;PAF凝血、栓塞③促炎因子致热、骨髓释放中性粒细胞、合成急性期蛋白④激活B-1、NK细胞、TCRγδT细胞。•适应性免疫应答诱导阶段：96小时之后吞噬细胞作为专职抗原提呈细胞，诱导产生特异性免疫应答。一、固有免疫应答的作用时相医学免疫学二、固有免疫应答的特点1.PRR、NKCell受体、NKTB-1γδT受体（一）固有免疫细胞的识别特点2.模式识别受体（Toll受体）介导的信号转到途径医学免疫学模式识别受体（PRR）病原相关分子模式（PAMP）膜型PRRTLR2与TLR6/TLR1CD14与TLR4（MD-2辅助）TLR3TLR5TLR9甘露糖受体（MR）清道夫受体（SR）G+肽聚糖、磷壁酸（LAT），细菌和支原体的脂蛋白、脂肽，酵母菌的酵母多糖G-脂多糖（LPS）、热休克蛋白（HSP）病毒双股RNA（dsRNA）鞭毛素细菌非甲基化DNACpG序列细菌甘露糖、岩藻糖G+磷壁酸（LAT）、G-脂多糖（LPS）分泌型PRR甘露聚糖凝集素（MBL）C反应蛋白（CRP）脂多糖结合蛋白（LBP）病原体表面的甘露糖残基细菌细胞壁磷酰胆碱G-脂多糖（LPS）固有免疫的PRR及其相应配体PAMP医学免疫学医学免疫学•TIR,tollinterleukin-1region•MYD88,myeloiddifferentiationprotein88•IRAK,IL-1receptorassociatedkinase•TRAF6,TNFreceptorassociatedfactor6•MAP,mitogenactibatedprotein•AP-1,activatorprotein1•NF-κB,nuclearfactor-κB医学免疫学（二）固有免疫细胞的应答特点：•PRR识别PAMP•无clone性扩增，迅速产生效应•无免疫耐受、无免疫记忆医学免疫学三、固有免疫与适应性免疫应答关系1、启动适应性免疫应答：*加工、提呈抗原*双信号医学免疫学2、影响特异性免疫应答类型：*诱导细胞免疫M、mDC：IL-12、IFN-→TH1→细胞免疫*诱导体液免疫NKT、肥大细胞、pDC：IL-4→TH2→体液免疫医学免疫学3、协助特异性免疫应答发挥免疫效应*Ab产生后，在补体、吞噬细胞参与下，发挥：免疫调理、ADCC、CDC*Th产生IL-2、IFN-介导细胞免疫，通过活化M和NK细胞等发挥作用。医学免疫学特点固有免疫应答适应性免疫应答主要参与的细胞黏膜上皮细胞，吞噬细胞，树突状细胞，NK细胞，NKT细胞，γδT细胞，Ｂ１细胞αβT细胞，B2细胞，抗原提呈细胞主要参与的分子补体，细胞因子，抗菌蛋白，酶类物质特异性抗体，效应性T细胞作用时相即刻—96小时96小时后启动识别受体模式识别受体，胚系基因直接编码，较少多样性特异性抗原识别受体，胚系基因片段发生重排，具有高度多样性识别特点直接识别病原体某些共有高度保守的分子结构，具有识别“非己”的能力T细胞识别APC提呈的抗原肽-MHC分子复合物；B细胞直接识别抗原表位具有高度特异性作用特点不经克隆扩增和分化，迅速产生免疫作用，没有免疫记忆功能经克隆扩增和分化，成为效应细胞后发挥免疫作用，具有免疫记忆功能维持时间维持时间较短维持时间较长固有免疫应答和适应性免疫应答的主要特点医学免疫学医学免疫学医学免疫学医学免疫学单核巨噬细胞单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。医学免疫学医