脑胶质瘤放化疗进展课件

肿瘤内科陈明聪脑胶质瘤放化疗进展5/21/2020脑胶质瘤绝大多数恶性起源于神经上皮组织最常见的脑肿瘤，约占颅内肿瘤的46%发病率为3-10/10万。5/21/2020表1-1神经胶质瘤的WHO（1999）分类星形细胞性肿瘤弥漫星形细胞性肿瘤9400/31Ⅱ纤维性9420/3Ⅱ原浆性9410/3Ⅱ肥胖细胞生9411/3Ⅱ间变性星形细胞瘤9401/3Ⅲ胶质母细胞瘤9440/3Ⅳ巨细胞胶质母细胞瘤9441/3Ⅳ胶质肉瘤9442/3Ⅳ毛细胞型星形细胞瘤9421/1Ⅰ多形性黄色星形细胞瘤9424/3Ⅱ室管膜下巨细胞星形细胞瘤9384/1Ⅰ少突胶质肿瘤少突胶质瘤9450/3Ⅱ间变性少突胶质瘤9451/32Ⅲ混合性胶质瘤少突星形细胞瘤9382/3Ⅱ间变性少突星形细胞瘤9382/3Ⅲ室管膜肿瘤室管膜瘤9391/3Ⅱ细胞型9391/3Ⅱ乳头型9393/3Ⅱ透明细胞型9391/3Ⅱ伸展细胞型9391/3Ⅱ间变性室管膜瘤9392/3Ⅲ黏液乳头型室管膜瘤9394/1Ⅰ室管膜下室管膜瘤9383/1Ⅰ脉络丛肿瘤脉络丛乳头状瘤9390/0Ⅰ脉络丛癌9390/3Ⅲ未定来源的胶质肿瘤星形母细胞瘤9430/3Ⅱ～Ⅲ大脑胶质瘤病9381/3Ⅲ三脑室脊索样胶质瘤9441/1Ⅱ5/21/2020神经胶质瘤的Kernohan分类表1-2星形细胞瘤Ⅰ～Ⅳ级神经元-星形细胞瘤Ⅰ～Ⅳ级室管膜瘤Ⅰ～Ⅳ级髓母细胞瘤Ⅰ～Ⅳ级少突胶质瘤Ⅰ～Ⅳ级5/21/2020偏良性的胶质瘤混合型少突-星形细胞瘤毛细胞型星形细胞瘤视神经胶质瘤室管膜下巨细胞型星形细胞瘤恶性胶质瘤原浆型星形细胞瘤间变性星形细胞瘤神经节胶质瘤间变性少突胶质细胞瘤黄色瘤型星形细胞瘤间变性混合性胶质瘤室管膜下瘤高度亚性的胶质瘤低度恶性的胶质瘤多形性胶质母细胞瘤纤维型（肥胖型）星形细胞瘤胶质肉瘤室管膜瘤大脑半球胶质瘤病少突胶质细胞瘤美国神经外科协会胶质瘤分类方法5/21/2020（胶质细胞：由神经外胚层分化而来的细胞）特点：个别肿瘤为良性肿瘤，无需放化疗（毛细胞型星型细胞瘤、少突胶质细胞瘤等）瘤细胞增生迅速并产生占位效应，弥散浸润且浸润边界不清沿神经纤维和周围组织进行渗透性扩散，侵袭并损伤脑组织和血管抗放疗和化疗效应发生部位：可发生于脑组织任何部位，但大部分位于幕上、大脑半球5/21/2020胶质瘤的治疗至今没有突破性进展，仍沿用传统的综合治疗：外科手术+经静脉或口服化疗+经颅放疗5/21/2020胶质瘤的预后（2年生存率）低级别星形细胞瘤66%间变性星形细胞瘤45%多形性胶质母细胞瘤9%5/21/2020问题手术切除肿瘤：会激活处于G0期的瘤细胞进入增殖期，形成复发和恶性程度升级术后化疗：静脉或口服给药后，进入全脑的药物仅为给药剂量的1/5，肿瘤局部的药物浓度更低术后放疗：脑组织放射耐受剂量约为60Gy，73-80Gy才能对瘤细胞形成有效杀伤5/21/2020局部放疗优于全脑放疗Reni等对147例胶母细胞瘤术后放射治疗的患者进行回顾性分析，一组为全脑44~50Gy照射后缩野加量至56~70Gy；另一组为局部扩大野照射后缩野照射61~70Gy;结果局部放疗组生存率优于全脑放疗组（P=0.046）。5/21/2020三维适形放疗及适形调强放疗是否能提高疗效？Chan等报道共109例高分级胶质瘤术后患者分别接受三维适形放射治疗70Gy，80Gy和90Gy（均为常规分割，2Gy/次，5次/周）其中位生存期分别为13.9，12.9和11.7个月，2年生存率分别为25%，14.6%，12.9%，差异均无统计学意义。结果提示提高剂量并未使局部复发率下降。而Nakagawa等对38例多形胶母细胞瘤术后患者分别进行三维适形放射治疗90Gy与60~80Gy（中位68.5Gy），发现虽然高剂量组较低剂量组靶区内复发明显降低（31%vs84%），但2年生存率却有所下降（22%vs40%）。因此，目前在高分级胶质瘤中精确放疗技术主要应用与保护正常脑组织，如常规放疗后的补量照射，进一步的研究应寻找更佳的剂量、剂量分割以及正常组织的耐受性以求提高疗效。5/21/2020化疗1980年Walker等对脑胶质瘤术后进行随机分组研究，分别行单纯化疗（BCNU）、单纯放射治疗、放疗联合化疗（BCNU），结果表明，三组总生存率无统计学意义。2001年英国医学研究协会（MRC）对674例胶质母细胞瘤进行随机分组研究，进行单纯放疗、放疗联合化疗（PCV方案）比较，生存率无统计学意义。但有两项荟萃分析的结果表明，辅助化疗可使患者的生存率有所提高（1年生存率增加6%~10%）。Stewart对12项随机对照临床试验进行Meta分析，3000例胶质母细胞瘤术后患者，1年生存率，放化疗结合组高于单纯放疗组（46%对40%）。研究结果表明药物化疗确实可以延长胶质母细胞瘤患者的生存期。5/21/2020欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）和加拿大国家癌症研究所（NCIC）进行了一项多中心随机Ⅲ期临床试验（2005年报道），在新诊断GBM患者中比较单纯放疗和放疗联合替莫唑胺化疗的疗效，两组放疗总剂量均为60Gy/6周，联合组放疗期间加用TMZ同步化疗：75mg/（m2/d），共6周，放疗后进行TMZ辅助治疗150~200mg/（m2/d），共5d，28d为1个疗程，共6个疗程。联合放疗和替莫唑胺化疗时，不良反应在可接受的范围内，而且与单纯放疗相比，联合治疗可增加患者的中位生存期（14.6个月对12.1个月）（P＜0.0001）。且联合治疗组2年生存率显著高于单纯放疗组（26.5%对10.4%）（P＜0.001）。该项研究结果首次证明，放射治疗联合替莫唑胺化疗可使胶质母细胞瘤患者生存获益。5/21/202015研究设计：一项回顾性多中心临床研究，用于确定肿瘤体积对于患者预后的重要性。1980年-1983年，共纳入510例恶性胶质瘤患者（80%为多形性胶质母细胞瘤），所有患者均进行放疗（17.2-60.2Gy）及化疗（卡莫斯汀等）。肿瘤体积通过CT测定，生存率通过log-rank检验。主要研究终点为总生存期。17WoodJR.GreenSB,ShapiroWR.theprognosticimportanceoftumoursizeinMalignantgliomas:acomputedtomographicstudybytheTumourCooperativeGroup.JClinOncol.1998;6:338-343.术后残留的肿瘤组织越少，患者生存期越长175/21/202018WalkerMD,StrikeTa,ShelineGE.AnAnalysisofdose-effetrelationshipintheradiotherapyofmalignantgliomas,Int.J.RadiationOncologyBiolPhys.1979:5:1725-173119PradocMDetal.Phaco|||Trialofacceleratedhyperfractionationwithorwithoutdifluromethylomithine(DFMO)versusstandardfractionatedradiotherapywithorwithoutDFMOfornewlydiagnosedpatientswithglioblastomamultiforme.IntJRadiationOncologyBiol.Phys.Vol49,No.1,pp.71-77,2001.16手术+放疗延长GBM患者生存期18,19术后放疗与未放疗患者生存率曲线未接受放疗治疗，中位生存期为18周，接受60Gy治疗，中位生存期为42周。手术后接受放疗的患者，中位生存期明显优于未接受放疗的患者18放疗对患者生存获益提高有限，研究显示，与标准分割放疗相比，加速超分割放疗（1.6Gy/d,70.4Gy)并不能延长患者生存期（42周vs41周，P=0.75）195/21/202020MedicalResearchCouncilBrainTumourWorkingParty.Randomizedtrialofprocarbazine,lomustine,andvincristineintheadjuvanttreatmentofhigh-gradeastrocytoma:aMedicalResearchCounciltrial.JClinOncol.2001,Vol19,No2(Jan15):509-518.单独放疗组中位生存期为9.5月，放疗+PCV(PCBZ+CCNU+VCR)辅助化疗组中位生存期为10月，两组无显著差异（P=0.5）17研究设计：一项随机双盲临床研究，用于评估PCV辅助化疗治疗GBM的疗效。674例脑胶质瘤患者随机分为单独放疗组及放疗+PCV辅助化疗组。放疗总量为45-60Gy。PCV给药方案：甲基苄肼100mg/m2/d，疗程第1-10天用药，洛莫司汀100mg/m2/d，疗程第1天用药，长春新碱1.5mg/m2/d，疗程第1天用药。每6周为一治疗周期，疗程不超过12周。与单独放疗相比，术后放疗+PCV辅助化疗并不能提高GBM患者生存率205/21/202021RheeDJetal.Efficacyoftemozolomideasadjuvantchemotherapyafterpostsurgicalradiotherapyaloneforglioblastomas.ClinNeurolNeurosurg.2009Nov;111(9):748-51.Epub2009Aug28.TMZ组中位生存期为18.2月，而NUBC组中位生存期为14.5月，两组差异显著（P=0.019）TMZ组2年生存率为29.3%优于NUBC组（14.8%）18NUBC=亚硝基脲类药物（卡莫司汀等）与放疗+NUBC相比，放疗+泰道®(替莫唑胺)辅助化疗显著改善新诊断GBM患者生存率21一项随机开放性临床研究，用于确定泰道®辅助化疗的疗效。119例新诊断GBM患者分别接受TMZ辅助化疗和NUBC辅助化疗。TMZ剂量方案，200mg/m2/d，疗程第1-5天用药，每28天为一个周期。NUBC给药方案：卡莫司汀200mg/m2/d，疗程第1天用药，每8周为一个疗程，共6个疗程；或PCV方案：洛莫司汀110mg/m2/d，疗程第1天用药，甲基苄肼60mg/m2/d，疗程第8-21天用药，长春新碱1.4mg/m2/d，疗程第1天用药。每6-8周为一个疗程，共6-8个周期。5/21/202021RheeDJetal.Efficacyoftemozolomideasadjuvantchemotherapyafterpostsurgicalradiotherapyaloneforglioblastomas.ClinNeurolNeurosurg.2009Nov;111(9):748-51.Epub2009Aug28.19泰道辅助化疗组与亚硝脲类辅助化疗组患者3-4度血液学毒性发生情况6.8%3.4%11.9%5.1%15.2%16.7%16.7%21.7%16.7%33.3%05101520253035白细胞减少症中性粒细胞减少症血小板减少症淋巴细胞减少症其他泰道®（替莫唑胺）辅助化疗组(N=59)亚硝脲类辅助化疗组(N=60)*P0.05毒性反应率（%）*****放疗+泰道®(替莫唑胺)辅助化疗不良反应发生率低于放疗+亚硝基脲类药物21与亚硝脲类药物相比，泰道®(替莫唑胺)辅助化疗3-4度血液学毒性的患者比例明显更低5/21/202020泰道®（替莫唑胺）治疗的总体疗效优于亚硝基脲类药物，临床显著的生存获益持续达24个月泰能®（替莫唑胺）组24个月的ABI（17%)明显高于局部治疗组（5%）和亚硝基脲类药物组（1%）泰道®(替莫唑胺)辅助化疗治疗新诊断GBM患者的生存获益更多2222S